Что такое ндр в камере: Недопустимое название

Содержание

Novus NDR-BA2208 Видеорегистратор 8 каналов

8-канальный видеорегистратор Novus NDR-BA2208 поддерживает эффективную деятельность восьми видеовходов формата BNC и двух аудиовходов формата RCA. Основной режим работы данной модели — КВАДРУПЛЕКС, при этом работа осуществляется через соединения по сети. Модель позволяет производить настройку выбранных параметров индивидуально для каждого канала, имеет различное разрешение и режимы записи. Кроме того, видеорегистратор позволяет установить индивидуальное расписание процесса записи: каждый день/каждая камера, а также комбинировать индивидуальные записывающие модули. Модель оснащена такими опциями, как: детектор движения, реестр движения, детекция потери сигнала, автоматическая синхронизация времени, мультиязычное меню, программное обеспечение CMS.

  • Единица измерения: 1 шт
  • Габариты (мм): 360×288.72×288.72
  • Масса (кг): 2.00
  • Режим работы: КВАДРУПЛЕКС
  • Операционная система: Linux
  • Входы видео: 8 x BNC
  • Выходы видео: основной монитор: 1 x HDMI/BNC/VGA, дополнительный монитор: 1 x BNC
  • Входы/выходы тревоги: 8/1
  • Входы/выходы аудио: 2/1
  • Формат сжатия: H. 264
  • Скорость записи: до 200 кадров/сек (360 x 288)
  • Скорость отображения: до 200 кадров/сек (режим реального времени)
  • Разрешение записи: 360 x 288, 720 x 288, 720 x 576
  • Детекция движения: есть
  • Детекция потери сигнала: есть
  • Поиск записи: есть, дата/время/событие
  • Реестр событий: есть
  • Синхронизация времени: автоматическая с сервером NTP
  • Жесткие диски: поддержка до 1 HDD SATA
  • Резервное копирование: HDD или на карту памяти USB через USB-порт/сеть
  • Внешние порты: 1 x Ethernet, 2 x USB 2.0, 2 x RS-485
  • Управление PTZ: напрямую через устройство или сеть
  • Меню: мультиязычное
  • ПО: CMS
  • Питание: DC 12 В
  • Потребляемая мощность: max 30 Вт с HDD
  • Рабочая температура: 0°C ~ 50°C
  • Рабочая влажность: 10% ~ 90%
  • Габариты: 300х65х280 мм
  • Вес: 2 кг

*Производитель оставляет за собой право изменять характеристики товара, его внешний вид и комплектность без предварительного уведомления продавца. Не является публичной офертой согласно Статьи 437 п.2 ГК РФ.

Страница не найдена | Датастрим ДЕП

 
05.01.2022 [ Новости компании ]
График работы компании Датастрим ДЕП 6 января
 

Обращаем ваше внимание на график работы компании «Датастрим ДЕП» 6 января 2022: офис, склад и розничный магазин — до 14:00. Просим учитывать данное обстоятельство при планируемых отгрузках!

подробнее »  
 
28.12.2021
[ Новости компании ]
График работы Датастрим ДЕП в новогодние праздники
 

31 декабря 2021г. (пятница): офис — до 13:00; склад, розничный магазин, сервисный центр — обслуживание клиентов и отгрузка товаров будут производиться до 16:30. Просьба предварительно согласовать отгрузки. 1, 2, 3 января 2022г. — нерабочие дни. 4, 5, 6 января 2022г. — отгрузка товаров будет производиться по предварительному согласованию.

подробнее »  
 
24.12.2021 [ Новости компании ]
С наступающим Новым 2022 Годом и Рождеством!
 

Уважаемые партнеры! Искренне поздравляем вас с наступающим Новым годом и Рождеством! Пусть этот сказочный праздник принесет в вашу жизнь перемены к лучшему, чудеса, радости и исполнит самые фантастические мечты! Всего вам доброго и хорошего в Новом году!

подробнее »  
  22.12.2021 [ Новости компании ]
Новое направление компании: системы безопасности Rovalant
 

Рады сообщить, что мы расширили горизонты своей деятельности и открыли еще одно новое направление — системы безопасности. Основные разделы нового направления: системы пожарной сигнализации; системы охранной сигнализации; системы оповещения людей о пожаре.

подробнее »  
  17.12.2021 [ Новости компании ]
IP телефон Grandstream GRP2634
 

Grandstream GRP2634 является частью серии IP-телефонов операторского класса GRP, это профессиональная модель с 8 линиями, разработанная с автоматическим выделением ресурсов для массового развертывания и легким управлением. Он отличается элегантным дизайном и набором функций следующего поколения, в том числе: 5-сторонняя голосовая конференция для максимальной производительности, встроенные PoE и Wi-Fi, звук в формате Full HD как на динамике, […]

подробнее »  
  [ Новости компании ]
IP телефон Grandstream GRP2624
 

GRP2624 из линейки GRP IP-телефонов операторского класса – это модель профессионального уровня с поддержкой 8 линий и быстрой настройки (zero-touch) для массового развёртывания и простого управления. Он имеет элегантный внешний вид и набор функций нового поколения включая: 5-стороннюю голосовую конференцсвязь для повышения эффективности работы, встроенный Wi-Fi, поддержку Bluetooth, звук высокого разрешения в динамике громкоговорителя и трубки […]

подробнее »  
  [ Новости компании ]
IP видеотелефон Grandstream GXV3380
 

Grandstream GXV3380 — IP видеотелефон. 16 SIP аккаунтов, 16 линий, 8″ (1280×800) мультитач экран, PoE, (1GbE)Gigabit Ethernet, Wi-Fi, Bluetooth

подробнее »  
  [ Новости компании ]
IP видеотелефон Grandstream GXV3370
 

Grandstream GXV3370 — IP видеотелефон. 16 SIP аккаунтов, 16 линий, 7″ (1024×600) мультитач экран, PoE, (1GbE)Gigabit Ethernet, Wi-Fi, Bluetooth

подробнее »  
  [ Новости компании ]
IP телефон Grandstream GXV3350
 

Grandstream GXV3350 — IP видеотелефон. 16 SIP аккаунтов, 16 линий, 5″ (1280×720) мультитач экран, PoE, (1GbE)Gigabit Ethernet, до 4-х GBX20, Wi-Fi, Bluetooth

подробнее »  
  [ Новости компании ]
IP телефон Grandstream GRP2616
 

Grandstream GRP2616 — IP телефон. 6 SIP аккаунтов, 6 линий, двойной цветной LCD, PoE, (1GbE)Gigabit Ethernet, 8 BLF, USB, Wi-Fi, Bluetooth

подробнее »  

Поворотная уличная камера 2 Мр IP-207 PTZ

Описание

Поворотная уличная камера 2 Мр, 1/2,9″ CMOS Sony Exmor IMX 323, 0,05 Люкс/ F1.6,0 Люкс (ИК вкл.), варифокальный объектив 4,7-84,6 мм, 18х-кратное оптическое увеличение, горизонтальный 0°~360°/ вертикальный -15°~90°, -45°C +45°C, подсветка до 100 м, 256 предустановок

НЕ НАШЛИ ТО, ЧТО ИСКАЛИ? ТОГДА МЫ СДЕЛАЕМ ЭТО ЗА ВАС, ОТПРАВИТЬ ЗАЯВКУ.

Уважаемые клиенты, хотим вас предупредить, что все описания товаров на сайте носят информативный характер, но ни в коем случае не являются публичной офертой согласно Статьи 437 п.2 ГК РФ. Это связано с тем, что иногда производители меняют параметры и не ставят нас в известность об этом, из-за этого в момент заказа конкретного товара внешний вид, комплектность или другие параметры, могут быть изменены без уведомления и не заменяют консультацию специалиста.

Уважаемые Заказчики. Цена на многие позиции зависит от курса валют. Точную стоимость товара уточняйте у менеджеров.

Также возможна доставка заказа в Нижний Тагил через любую выбранную Вами транспортную компанию согласно их тарифам. Более подробная информация — у менеджеров магазина.  +7 (3435) 46-91-91   +7 (908) 631-14-39

Характеристики

Производитель
AKSILIUM
Артикул
Н0000074411
Базовая единица
шт
Модель
IP-207 PTZ (4.7-84.6)
Класс защиты
IP-66
Исполнение
Поворотная уличная
Разрешение
1920х1080 (Full HD)
Объектив
Варифокальный 4,7-84,6 мм, 18х оптическое увеличение
Корпус
Металлический, герметичный
Питание
DC 12V
Чувствительность
0.5 Люкс (день)/F1.2, 0.001 Люкс (ночь)/F1.2
Компенсация засветки
Авто
Баланс белого
Авто
Габаритные размеры
190×250х120 мм(с кронштейном)
Вес
4,48 кг
Диапазон рабочих температур
— 45°C +45°C
Потребляемая мощность
до 20 В
Гарантия
1 год
Комплект поставки
Упаковка, блок питания, инструкция
Примечание
Комплект поставки и любые технические характеристики могут быть изменены производителем в любое врем
Матрица
1/2,9″ CMOS Sony Exmor IMX 323
Дальность ИК-подсветки
100 м
Затвор
1/1 ~ 1/30000s
Настройки изображения
Яркость, насыщенность, контрастность, резкость, автодиафрагма, 3D NDR, WDR, BLC, HLC, Mirror, повор
Режим день/ночь
Есть, электромеханический ИК-фильтр
ИК-подсветка
8 ИК-диодов (адаптивная подсветка)
скорость передачи данных
Два потока 0,1М ~ 6mbps
Безопасность
Многоуровневый доступ с защитой паролем, настраиваемая автоматическая перезагрузка системы
Поддержка мобильных устройств
ОS Android, IОS
Сетевые службы и протоколы
NETIP , ONVIF, IP filter, DDNS, EMAIL, NTP, PPPoE, ARSP, UPNP, FTP, Alarm server, RTSP, DAS, Cloud
Отправка на Email
Отправка уведомлений
Запись на FTP
Видео с выбором потока, скриншоты
Пользователи
Не более 10 одновременных подключений
Соединение
WEB, CMS, Cloud
Web-интерфейс
Русский, английский
События
Детекция движения, саботаж
Программное обеспечение
Бесплатное ПО в комплекте
Скорость кадров
до 25 к/с
Кодирование
H.264
ONVIF
2,2
Интегрировано с ПО
Линия, Macroscop, ISS, BOLID, Domination
Разъемы ввода-вывода
Ethernet, DC 12V IN, Audio IN, Audio OUT
Предустановки
256
Коаксиальное управление
Есть
Обзор/наклон
Горизонтальный 0°~360°/ вертикальный -15°~90°
Скорость вращения/наклон
0.05°~240°/s / 0.05°~180°/s
Добавить комментарий

«Военные» БПЛА с «Алиэкспресса»


В Интернете набирает обороты… нет, не скандал. Смех сквозь слезы, когда выплыло наружу очередная «не имеющая аналогов в мире» «разработка» одной из российских компаний, известной своим беспилотником «Орион».

Теперь, как было написано представителями компании, раз уж «Кронштадт» стал «российским центром беспилотья», то линейка продукции будет значительно расширена и пополнена.

Очень пафосно, под постоянно повторяющимся рефреном «Как тебе такое, Илон Маск», манагеры от беспилотья радостно известили всех о том, что новые изделия компании «Кронштадт» можно будет узреть на форуме «АРМИЯ-2021».


Ну вот как-то так. Многие, видимо, посмотрели, и не всем увиденное понравилось.
Начались претензии. Когда вдруг всплыло, что это совсем не разработка фирмы «Кронштадт», я по примеру многих, пошел туда, куда показали знающие и вредные пользователи Интернета. То есть – на «Алиэкспресс».


Получается, что этот самый «новый» беспилотник «Мерак» – он да, относительно новый. Ему чуть больше года, это «Дельфин» от компании AtomRC. На него уже были обзоры в достаточном количестве, в том числе и от гуру беспилотников Юлиана. Он, кстати, оценил леталку весьма средненько.
Самое интересное, что компании, точнее, тому, кто отвечал на претензии увидевших эту «новейшую» разработку, всё было водой с гуся.
Здорово, правда? Нот всего семь (любимая поговорка Ф.Киркорова), а все самолеты друг на друга похожи. Достойнейший ответ, надо сказать.

Идем дальше. Дальше, правда, менее интересно. Беспилотный самолет «Луман». Тоже бесподобное творение российских инженеров и конструкторов, которое способное нести полезную нагрузку аж в 150 граммов со скоростью 55 км/ч на дальность до 50 км.


Зверь, а не машина.

Старая только. Ей, как изделию, больше четырех лет. И называется она «Ласточка-670» от Reptile.


Интересное у нас место эта «АРМИЯ-2021». Скором можно будет логотипы «Алиэкспресса» размещать на бортах техники, как главного спонсора. Или флаги вешать.

Ладно, компания «Кронштадт» нас повеселила своими выходками. Получилось действительно смешно.

Но возникает вопрос: а сколько компания «Кронштадт» получила из российского бюджета за так называемую «разработку» этих чудо-самолетов?

Действительно, сколько денег российских налогоплательщиков было «освоено» на такой замечательной акции, как покупка на «Алиэкспрессе» тамошних игрушек и дальнейшее их представление, как отечественной разработки?

Нет, конечно, оскорбленные представители «Кронштадта» могут заявить, что имеет место быть исключительно внешнее сходство, а внутрянка вся кардинально отличается от того, что делают в Китае для детей.

Не совсем понятно, откуда. Учитывая состояние нашей электроники и микроэлектроники, весьма сомнительно, что микросхемы внутри этих аппаратиков несут маркировку «Сделано в России». Равно как и аккумуляторы, сервомоторы и прочая начинка. Очень большие сомнения в этом имеют место быть.

Так что соответствующим органам стоило бы провести экспертизу данных «изделий» фирмы «Кронштадт» на предмет полного или почти полного соответствия образцам китайских производителей AtomRC и Reptile. С последующей проверкой смет и расходов на «разработку» этих аппаратов.

Вообще, конечно, случай не то чтобы вопиющий, но закономерный. У нас принято зарабатывать по полной программе на всем. Но не до такой же степени? Конечно, можно сменить программное обеспечение. Можно установить аккумуляторы большей емкости. Если будет, где их взять. Российские, я имею в виду. Но от этих манипуляций китайская игрушка для детей не станет российским военным беспилотником.

Откровенное шельмование, когда оно выплывает наружу, подрывает даже не доверие – веру в то, что мы еще что-то можем сами. Того, что почти вся электроника в военной промышленности китайского производства – уже более чем достаточно для сожалений и недоверий. А когда начинается то ли шельмование, то ли мошенничество – и подавно.

Понятно, что форум «АРМИЯ-…» надо хоть чем-то да насыщать. Невозможно из года в год демонстрировать, как на параде, одно и то же. Нужны новинки. Но не таким же способом, как делает компания.

Как вариант – проводить форумы не каждый год. Чтобы можно было набрать разработок, моделей и не устраивать как это делается у нас, штурмовщины. «Любой ценой обеспечить присутствие на форуме новых разработок в объеме…» и так далее.

Хорошо было бы выяснить, чей тут вины больше: военного ведомства, которому до зарезу необходимо насыщение стремительно пустеющих стендов на суперфоруме, или упомянутой компании, которая решила действовать в духе времени.

И вот как тебе такое, Илон Маск?

Самое забавное то, что компания эта на своем сайте ничего не изменила. «Мерак» и «Луман» по-прежнему присутствуют, как «разработки, которые можно выпускать серийно». То есть, серийные переделки?..

Интересно, а кто им названия придумывал? Те же, кто и Илона Маска поминал в рекламе «российского» БПЛА?

Впрочем, получилось как раз классически, как обычно с Маском и происходит. У Маска все в порядке, а у нас — как обычно.

Шпионски софтвер „Пегаз“: Сајбер-напад врз демократијата | Свет | DW

Тајните служби и полицијата со незабележително исталиран софтвер ги надгледувале телефонските разговори и дигиталната комуникација на стотици новинари, активисти за човекови права, адвокати и политичари, па и претседател на држава.

Ова е откриено во заедничкото истражување на новинарите од германските јавни сервиси ВДР и НДР, весникот Зиддојче цајтунг и неделникот Цајт, и уште 15 медиуми од други десет земји, како и организациите Забранети приказни и Амнести интернешнал.

Шпионскиот софтвер со име „Пегаз“ тајните служби и полицијата го купиле од израелската фирма НСО група.

Оваа фирма е основана во 2010 година и спаѓа во водечките светски производители на шпионски програми кои ги користат 60 клиенти од 40 земји. Таа сега, според сопствените наводи, вреди над милијарда евра.

„Пегаз“ не само што може да ја следи целата комуникација на еден мобилен телефон, туку и го пренесува она што го прикажува телефонската камера.

Повеќе: 

-Сите шпионираат: Нова дигитална несигурност

-Универзитет за сајбер-агенти

-Откриена „шпионажа на векот“

Оваа програма е откриена само на Ајфоните на фирмата Епл, додека дигиталните форензичари засега не можат да кажат дали и во која мерка таа функционира и со оперативниот систем Андроид на Гугл.

Новинарите најпрво ги пронашле лицата за кои се сомневало дека се прислушкувани. Потоа ги испратиле на дигитална форензичка анализа на ИТ-лабораториите на „Амнести интернешнал секјурити лаб“ од Берлин и на „Ситизен лаб“ на Универзитетот во Торонто.

Новинарите цел на шпионажа

Стручњаците во најголем број на овие телефони откриле аномалија каква што веќе познавале од поранешните анализи на апарати инфицирани со „Пегаз“.

На тој начин се проучени 50.000 телефонски броеви и е откриено дека „Пегаз“ бил инсталиран и во телефоните на над 180 новинари, стотина припадници на други професии или активисти, како и голем број државници и дипломати.

Меѓу шпионираните новинари, како што пишува британскиот весник Гардијан, кој исто така учествувал во заедничкото истражување, се и главната уредничка на британскиот Фајненшл тајмс, репортери на францускиот Мондо, една репортерка од американскиот Си-Ен-Ен, еден дописник на новинската агенција Франс прес, една индиска телевизиска новинарка, уредници во Унгарија и во Азербејџан.

Незабележително инсталирање

Јавните критики на сметка на фирмата НСО можеа да се слушнат откако се појавија индиции дека е користена и за следење на убиениот саудиски новинар Џамал Кашоги.

НСО тврди дека технологиите кои ги развива помогнале да се предупредат многу терористички напади, експлозии на бомби подметнати во автомобили и самоубиствени напади, и оти благодарејќи на неа се разбиени банди на трговци со оружје, педофилија или со дрога. Фирмата тврди дека нејзината мисија е спасување животи и оти својот софтвер го продава само на верификувани државни инстанци.

НСО располага со напредна технологија која овозможува дури и инсталирање на „Пегаз“ во мобилните телефони на повеќе начини. Еден вид на инсталацијата следеното лице не може да ја забележи: станува збор за текстуална порака која телефонот не е во можност да ја прикаже на екранот иако ја примил.

 

Кнопка HDR в меню камеры iPhone 8: как вернуть ее на место

Если фоткать со штатного приложения «Камера» нового (в смысле, только что купленного) iPhone, то снимать он будет нормальные либо так называемые HDR-фотографии. Поскольку в новом iPhone HDR, то бишь режим съемки в «Расширенном динамическом диапазоне», включен по умолчанию.

Однако в меню того же приложения предусмотрена специальная кнопочка, которой в «Камере» iPhone HDR можно при необходимости отключить.

И вот после выхода новой iOS 11 оказалось, что этот самый выключатель «HDR» остался только у iPhone 7 и более старших моделей, а вот у новых iPhone 8 и iPhone 8 Plus его на привычном месте почему-то уже нет.

Есть мнение, что у восьмых iPhone кнопку «HDR» из меню убрали неспроста, и новый софт камер этих смартфонов якобы настолько крут, что даже лучше, чем сам юзер умеет определять, когда включать, а когда отключать режим HDR.

Вероятнее всего, и у старых моделей эта кнопка долго не протянет, и ее уберут, как только в Apple окончательно уверуют в то, что и без участия пользователя iPhone HDR-фотки снимает хорошо.

Но в Apple также учли и тот факт, что не все еще юзеры готовы полностью положиться на свой iPhone 8 или 8 Plus в вопросе выбора режима съемки. И кое-кто предпочитает по-старинке включать/выключать их вручную. Потому специально для таких «ретроградов» в настройках оставили отдельную опцию, с помощью которой кнопку HDR можно вернуть в меню управления камеры смартфона. Притом, как основной, так и фронтальной FaceTime.

Потому если кнопка HDR вам тоже нужна, тогда просто открываем «Настройки«, тапаем «Камера» и отключаем опцию «Авто HDR».

После этого в меню камеры вашего iPhone 8 тоже будет отображаться кнопка HDR, как у старых iPhone. К слову, если в HDR-режиме вы планируете снимать часто, то в «Настройках» также не помешает включить и опцию «Оставить оригинал«. На всякий случай. И если в HDR фото по какой-то причине не получится, то у вас автоматически останется исходник в нормальном виде.

киназ NDR регулируют важные клеточные процессы от дрожжей до человека

  • 1

    Мэннинг, Г., Уайт, Д. Б., Мартинез, Р., Хантер, Т. и Сударсанам, С. Комплемент протеинкиназы генома человека. Наука 298 , 1912–1934 (2002).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 2

    Колман-Лернер, А., Чин, Т. Э. и Брент, Р. Дрожжи Cbk1 и Mob2 активируют дочерние генетические программы для индукции асимметричной судьбы клеток. Ячейка 107 , 739–750 (2001).

    CAS Google Scholar

  • 3

    Du, L. & Novick, P. Pag1p, новый белок, связанный с протеинкиназой Cbk1p, необходим для морфогенеза и пролиферации клеток в Saccharomyces cerevisiae . Мол. Биол. Ячейка 13 , 503-514 (2002).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 4

    Хоу, М.C., Guertin, D. A. & McCollum, D. Инициирование цитокинеза контролируется несколькими способами регуляции киназного комплекса Sid2p-Mob1p. Мол. Cell Biol. 24 , 3262–3276 (2004).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 5

    Hou, M. C., Salek, J. & McCollum, D. Mob1p взаимодействует с киназой Sid2p и необходим для цитокинеза у делящихся дрожжей. Curr. Биол. 10 , 619–622 (2000).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 6

    Hou, M. C., Wiley, D. J., Verde, F. и McCollum, D. Mob2p взаимодействует с протеинкиназой Orb6p, способствуя координации клеточной полярности с развитием клеточного цикла. J. Cell Sci. 116 , 125–135 (2003).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 7

    Комарницкий С.И. и др. Протеинкиназа DBF2 связывается с белком MOB1, регулируемым клеточным циклом, и действует через него. Мол. Cell Biol. 18 , 2100-2107 (1998).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 8

    Mah, A. S., Jang, J. & Deshaies, R. J. Протеинкиназа Cdc15 активирует киназный комплекс Dbf2? Mob1. Proc. Natl Acad. Sci. США 98 , 7325–7330 (2001). Установлено, как Cdc15 регулирует комплекс Dbf2p? Mob1p на молекулярном уровне, что подтвердило ранее опубликованные генетические данные твердыми биохимическими доказательствами.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 9

    Stoepel, J., Ottey, M. A., Kurischko, C., Hieter, P. & Luca, F. C. Комплекс киназы Mob1p? Dbf2p митотической выходной сети локализуется в ядре и регулирует локализацию белка-пассажира. Мол. Биол. Ячейка 16 , 5465–5479 (2005).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 10

    Вайс, Э.L. et al. Киназный комплекс Saccharomyces cerevisiae Mob2p? Cbk1p способствует поляризованному росту и действует с сетью выхода из митоза, облегчая специфическую для дочерних клеток локализацию фактора транскрипции Ace2p. J. Cell Biol. 158 , 885–900 (2002).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 11

    Emoto, K. et al. Контроль ветвления и укладки дендритов с помощью сигнального пути Tricornered-kinase / Furry в сенсорных нейронах Drosophila . Ячейка 119 , 245–256 (2004). Этот отчет вместе со ссылкой 12 показывает, что киназы NDR важны для контроля дендритной плитки у беспозвоночных.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 12

    Gallegos, M. E. и Bargmann, C. I. Механосенсорная терминация нейритов и мозаика зависят от киназы SAX-2 и SAX-1. Нейрон 44 , 239–249 (2004).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 13

    Харви, К.Ф., Пфлегер, С. М. и Харихаран, И. К. Ортолог Drosophila Mst, hippo ограничивает рост и пролиферацию клеток и способствует апоптозу. Ячейка 114 , 457–467 (2003). Эта статья вместе со ссылками 17,19-21 описывает открытие сигнальной сети Hpo в D. melanogaster .

    CAS PubMed Google Scholar

  • 14

    He, Y.и другие. Drosophila Белки семейства Mob взаимодействуют с родственными киназами Tricornered (Trc) и Warts (Wts). Мол. Биол. Ячейка 16 , 4139–4152 (2005).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 15

    He, Y., Fang, X., Emoto, K., Jan, Y. N. & Adler, P. N. Трехугловая протеинкиназа Ser / Thr регулируется фосфорилированием и взаимодействует с пушком во время развития волос на крыльях Drosophila . Мол. Биол. Ячейка 16 , 689–700 (2005).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 16

    Huang, J., Wu, S., Barrera, J., Matthews, K. & Pan, D. Путь передачи сигналов Hippo координирует пролиферацию клеток и апоптоз путем инактивации йорка, гомолога YAP Drosophila . . Ячейка 122 , 421–434 (2005). Показывает, что Yki является нисходящей целью передачи сигналов Hpo в D.melanogaster , тем самым связывая активность Lats с регуляцией транскрипции.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 17

    Jia, J., Zhang, W., Wang, B., Trinko, R. & Jiang, J. Киназа dMST семейства Drosophila Ste20 действует как опухолевый супрессор, ограничивая пролиферацию клеток и способствуя апоптозу. Genes Dev. 17 , 2514–2519 (2003).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 18

    Лай, З.C. et al. Контроль пролиферации клеток и апоптоза с помощью Mob в качестве супрессора опухолей, Mats. Ячейка 120 , 675–685 (2005). Предоставляет доказательства того, что в D. melanogaster , Lats регулируется путем физического связывания с dMob1 / Mats.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 19

    Pantalacci, S., Tapon, N. & Leopold, P. Партнер Сальвадора Гиппо способствует апоптозу и выходу из клеточного цикла у Drosophila . Nature Cell Biol. 5 , 921–927 (2003).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 20

    Удан, Р. С., Канго-Сингх, М., Ноло, Р., Тао, К. и Гальдер, Г. Гиппо способствует остановке распространения и апоптозу в пути Сальвадор / Бородавки. Nature Cell Biol. 5 , 914–920 (2003).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 21

    Ву, С., Huang, J., Dong, J. & Pan, D. Hippo кодирует протеинкиназу семейства Ste-20, которая ограничивает пролиферацию клеток и способствует апоптозу в сочетании с бородавками salvador и . Ячейка 114 , 445–456 (2003).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 22

    Бихсел, С. Дж., Тамаскович, Р., Стегерт, М. Р. и Хеммингс, Б. А. Механизм активации протеинкиназы NDR (связанной с ядерным Dbf2) белком hMOB1. J. Biol. Chem. 279 , 35228–35235 (2004).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 23

    Чан, Э. Х. и др. Ste20-подобная киназа Mst2 активирует киназу Lats1, супрессор больших опухолей человека. Онкоген 24 , 2076–2086 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 24

    Девро, Э., Эрдджумент-Бромаж, Х., Темпст, П.И Сильвер, П. А. Белки Mob человека регулируют серин-треониновые киназы NDR1 и NDR2. J. Biol. Chem. 279 , 24444–24451 (2004).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 25

    Девро, Э., Сильвер, П. А. и Энгельман, А. ВИЧ-1 включает и протеолитически перерабатывает серин-треониновые киназы человека NDR1 и NDR2. Вирусология 331 , 181–189 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 26

    Хергович, А., Bichsel, S.J. & Hemmings, B.A. Киназы NDR человека быстро активируются белками MOB посредством рекрутирования на плазматическую мембрану и фосфорилирования. Мол. Cell Biol. 25 , 8259–8272 (2005).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 27

    Миллуорд, Т. А., Хейзманн, К. В., Шафер, Б. В. и Хеммингс, Б. А. Регулирование кальцием протеинкиназы Ndr, опосредованное кальций-связывающими белками S100. EMBO J. 17 , 5913-5922 (1998).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 28

    Millward, T. A., Hess, D. & Hemmings, B. A. Протеинкиназа Ndr регулируется фосфорилированием двух консервативных мотивов последовательности. J. Biol. Chem. 274 , 33847–33850 (1999).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 29

    Стегерт, М.Р., Хергович, А., Тамаскович, Р., Бихсел, С. Дж. И Хеммингс, Б. А. Регулирование протеинкиназы NDR с помощью фосфорилирования гидрофобных мотивов, опосредованного Ste20-подобной киназой MST3 млекопитающих. Мол. Cell Biol. 25 , 11019–11029 (2005). Показывает, что человеческий NDR1 / 2 специфически фосфорилируется киназой MST3 по гидрофобному мотиву, а не по сегменту активации.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 30

    Стегерт, М.Р., Тамаскович, Р., Бихсел, С. Дж., Хергович, А. и Хеммингс, Б. А. Регулирование протеинкиназы NDR2 посредством многоцентрового фосфорилирования и кальций-связывающего белка S100B. J. Biol. Chem. 279 , 23806–23812 (2004).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 31

    Tamaskovic, R., Bichsel, S.J., Rogniaux, H., Stegert, M. R. & Hemmings, B.A. Механизм опосредованной Ca 2+ регуляции протеинкиназы NDR посредством аутофосфорилирования и фосфорилирования вышестоящей киназой. J. Biol. Chem. 278 , 6710–6718 (2003).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 32

    Bidlingmaier, S., Weiss, E. L., Seidel, C., Drubin, D. G. & Snyder, M. Путь Cbk1p важен для роста поляризованных клеток и разделения клеток в Saccharomyces cerevisiae . Мол. Cell Biol. 21 , 2449–2462 (2001).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 33

    Гейер, К.Р., Колман-Лернер, А. и Брент, Р.? Мутагенез? с помощью пептидных аптамеров идентифицирует членов генетической сети и соединения пути. Proc. Natl Acad. Sci. США 96 , 8567–8572 (1999).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 34

    Johnston, LH, Eberly, SL, Chapman, JW, Araki, H. & Sugino, A. Продукт гена клеточного цикла Saccharomyces cerevisiae DBF2 имеет гомологию с протеинкиназами и периодически экспрессируется в клеточный цикл. Мол. Cell Biol. 10 , 1358–1366 (1990).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 35

    Racki, W.J., Becam, A.M., Nasr, F. & Herbert, C.J. Cbk1p, белок, подобный киназе миотонической дистрофии человека, необходим для нормального морфогенеза в Saccharomyces cerevisiae . EMBO J. 19 , 4524–4532 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 36

    Спаркс, К.A., Morphew, M. и McCollum, D. Sid2p, киназа тела полюса веретена, которая регулирует начало цитокинеза. J. Cell Biol. 146 , 777–790 (1999).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 37

    Тойн, Дж. Х. и Джонстон, Л. Х. Протеинкиназы Dbf2 и Dbf20 почкующихся дрожжей активируются после перехода от метафазы к анафазе клеточного цикла. EMBO J. 13 , 1103–1113 (1994).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 38

    Verde, F., Wiley, DJ & Nurse, P. Делящиеся дрожжи orb6 , протеинкиназа ser / thr, связанная с ро-киназой млекопитающих и киназой миотонической дистрофии, необходима для поддержания полярности клеток и координирует клетки морфогенез с клеточным циклом. Proc. Natl Acad. Sci. США 95 , 7526–7531 (1998).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 39

    Geng, W., Хе, Б., Ван, М. и Адлер, П. Н. Трехугольный ген , который необходим для целостности удлинений эпидермальных клеток, кодирует -ядерную киназу Drosophila , связанную с DBF2. Генетика 156 , 1817–1828 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 40

    Justice, RW, Zilian, O., Woods, DF, Noll, M. & Bryant, PJ Ген супрессора опухоли Drosophila бородавок кодирует гомолог киназы миотонической дистрофии человека и требуется для контроля формы и пролиферации клеток. Genes Dev. 9 , 534-546 (1995).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 41

    McPherson, J. P. et al. Lats2 / Kpm требуется для эмбрионального развития, контроля пролиферации и целостности генома. EMBO J. 23 , 3677–3688 (2004).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 42

    Сент-Джон, М. А.и другие. У мышей с дефицитом Lats1 развиваются саркомы мягких тканей, опухоли яичников и дисфункция гипофиза. Nature Genet. 21 , 182–186 (1999). Показывает, что у Lats1 нулевых мышей спонтанно развиваются опухоли и они гиперчувствительны к канцерогенным препаратам.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 43

    Сюй, Т., Ван, В., Чжан, С., Стюарт, Р.A. & Yu, W. Идентификация опухолевых супрессоров в генетической мозаике: ген lats дрозофилы кодирует предполагаемую протеинкиназу. Разработка 121 , 1053–1063 (1995).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 44

    Zallen, JA, Peckol, EL, Tobin, DM & Bargmann, CI Форма нейрональных клеток и инициация нейритов регулируются Ndr-киназой SAX-1, членом Orb6 / COT-1 / серин / треонин бородавок киназное семейство. Мол. Биол. Ячейка 11 , 3177–3190 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 45

    Хисаока М., Танака А. и Хашимото Х. Молекулярные изменения супрессора опухолей h-бородавок / LATS1 при саркоме мягких тканей человека. Lab Invest. 82 , 1427–1435 (2002).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 46

    Такахаши, Ю.и другие. Подавление экспрессии мРНК LATS1 и LATS2 за счет гиперметилирования промотора и его связь с биологически агрессивным фенотипом при раке молочной железы человека. Clin. Cancer Res. 11 , 1380–1385 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 47

    Адейинка А. и др. Анализ экспрессии гена протоковой карциномы in situ груди. Clin.Cancer Res. 8 , 3788–3795 (2002).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 48

    Росс, Д. Т. и др. Систематические вариации в паттернах экспрессии генов в линиях раковых клеток человека. Nature Genet. 24 , 227-235 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 49

    Хэнкс, С. К. и Хантер, Т. Протеинкиназы 6.Надсемейство эукариотических протеинкиназ: структура и классификация киназного (каталитического) домена. FASEB J. 9 , 576-596 (1995). Кратко определяет и иллюстрирует структуру каталитического домена протеинкиназ.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 50

    Миллуорд, Т., Крон, П. и Хеммингс, Б.А. Молекулярное клонирование и характеристика консервативной ядерной сериновой (треониновой) протеинкиназы. Proc. Natl Acad. Sci. США 92 , 5022–5026 (1995). Первое молекулярное описание киназы NDR.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 51

    Bothos, J., Tuttle, R.L., Ottey, M., Luca, F.C. & Halazonetis, T.D. Человеческий LATS1 представляет собой киназу митотической выходной сети. Cancer Res. 65 , 6568–6575 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 52

    Френц, Л.M., Lee, S. E., Fesquet, D. & Johnston, L.H. Протеинкиназа Dbf2 почкующихся дрожжей локализуется в центросоме и перемещается к шейке почки в позднем митозе. J. Cell Sci. 113 , 3399–3408 (2000).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 53

    Визинтин Р. и Амон А. Регулирование протеинкиназ выхода из митоза Cdc15 и Dbf2. Мол. Биол. Ячейка 12 , 2961–2974 (2001).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 54

    Нельсон Б.и другие. RAM: консервативная сигнальная сеть, которая регулирует транскрипционную активность Ace2p и поляризованный морфогенез. Мол. Биол. Ячейка 14 , 3782–3803 (2003). Эта статья вместе со ссылкой 79 предоставляет доказательства существования сети морфогенеза RAM у дрожжей.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 55

    Салимова, Э., Зорманн, М., Фурнье, Н. и Симанис, В.Ортолог S. pombe гена S. cerevisiae mob1 важен и играет важную роль в передаче сигналов о начале образования перегородки. J. Cell Sci. 113 , 1695–1704 (2000).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 56

    Hirata, D. et al. Делящиеся дрожжи Mor2 / Cps12, белок, подобный Drosophila Furry, важен для морфогенеза клеток, и его мутация вызывает Wee1-зависимую задержку G (2). EMBO J. 21 , 4863–4874 (2002).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 57

    Wiley, D. J., Marcus, S., D’Urso, G. & Verde, F. Контроль клеточной полярности у делящихся дрожжей путем ассоциации киназы Orb6p с высококонсервативной протеин-метилтрансферазой Skb1p. J. Biol. Chem. 278 , 25256–25263 (2003).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 58

    Микеладзе-Двали, Т.и другие. Регуляторы роста бородавок / лат и плавленых взаимодействуют в бистабильной петле, чтобы задать противоположные судьбы в фоторецепторах Drosophila R8. Ячейка 122 , 775? 787 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 59

    Stork, O. et al. Нейрональные функции новой серин / треонинкиназы Ndr2. J. Biol. Chem. 279 , 45773–45781 (2004).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 60

    Тоджи, С.и другие. Центросомный белок Lats2 является мишенью фосфорилирования Aurora-A-киназы. Genes Cells 9 , 383–397 (2004).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 61

    Hirota, T. et al. Зиксин, регулятор сборки актиновых филаментов, воздействует на митотический аппарат, взаимодействуя с супрессором опухолей h-бородавок / LATS1. J. Cell Biol. 149 , 1073–1086 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 62

    Ян Дж.и другие. Молекулярный механизм регуляции протеинкиназы B / Akt путем фосфорилирования гидрофобных мотивов. Мол. Ячейка 9 , 1227–1240 (2002).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 63

    Bhattacharya, S., Large, E., Heizmann, CW, Hemmings, B. & Chazin, WJ Структура комплекса пептидов киназы Ca 2+ / S100B / NDR: понимание специфичности и активации мишени S100 киназы. Биохимия 42 , 14416–14426 (2003).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 64

    Luca, F. C. & Winey, M. MOB1 , важный дрожжевой ген, необходимый для завершения митоза и поддержания плоидности. Мол. Биол. Ячейка 9 , 29–46 (1998). Описывает личность Mob1p, члена-основателя семьи Mob.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 65

    Ли, С.Е., Френц, Л. М., Уэллс, Н. Дж., Джонсон, А. Л. и Джонстон, Л. Х. Порядок функционирования белков митотической сети выхода почкующихся дрожжей Tem1, Cdc15, Mob1, Dbf2 и Cdc5. Curr. Биол. 11 , 784–788 (2001).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 66

    Ponchon, L., Dumas, C., Kajava, A. V., Fesquet, D. & Padilla, A. Структура раствора ЯМР Mob1, белка митотической выходной сети, и его взаимодействие с пептидом киназы NDR. J. Mol. Биол. 337 , 167–182 (2004).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 67

    Ставриди, Э. С. и др. Кристаллическая структура человеческого белка Mob1: к пониманию регулируемых Mob путей клеточного цикла. Структура (Camb) 11 , 1163–1170 (2003).

    CAS Google Scholar

  • 68

    Tapon, N. et al. Сальвадор способствует как выходу из клеточного цикла, так и апоптозу у Drosophila и является мутировавшим в линиях раковых клеток человека. Ячейка 110 , 467–478 (2002).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 69

    Hayette, S. et al. AF4p12 , человеческий гомолог furry гена Drosophila , в качестве нового партнера слияния MLL . Cancer Res. 65 , 6521–6525 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 70

    Бардин, А.J. & Amon, A. Мужчины и грех: в чем разница? Nature Rev. Mol. Cell Biol. 2 , 815-826 (2001). Обобщает пути MEN / SIN у почкующихся и делящихся дрожжей.

    CAS Google Scholar

  • 71

    Босл, У. Дж. И Ли, Р. Контроль выхода митоза как развитая сложная система. Ячейка 121 , 325–333 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 72

    МакКоллум, Д.И Гоулд, К. Л. Время — это все: регуляция митотического выхода и цитокинеза с помощью MEN и SIN. Trends Cell Biol. 11 , 89–95 (2001).

    CAS Google Scholar

  • 73

    Wang, Y. & Ng, T. Y. Фосфатаза 2A отрицательно регулирует выход из митоза в Saccharomyces cerevisiae . Мол. Биол. Ячейка 17 , 80–89 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 74

    Дага, р.R., Lahoz, A., Munoz, M.J., Moreno, S. & Jimenez, J. Etd1p — новый белок, который связывает каскад SIN с цитокинезом. EMBO J. 24 , 2436–2446 (2005).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 75

    Mailand, N. et al. Нарушение регуляции фосфатазы Cdc14A человека нарушает разделение центросом и сегрегацию хромосом. Nature Cell Biol. 4 , 317–322 (2002).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 76

    Tao, W. et al. Человеческий гомолог супрессора опухолей Drosophila melanogaster lats модулирует активность CDC2. Nature Genet. 21 , 177–181 (1999).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 77

    Янг, X. et al. Супрессор опухоли LATS1 влияет на цитокинез, ингибируя LIMK1. Nature Cell Biol. 6 , 609–617 (2004).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 78

    Васкес-Новелле, М. Д., Эстебан, В., Буэно, А. и Сакристан, М. П. Функциональная гомология фосфатаз Cdc14 человека и делящихся дрожжей. J. Biol. Chem. 280 , 29144–29150 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 79

    Канаи, М.и другие. Белок MO25 делящихся дрожжей локализован в SPB и перегородке и необходим для морфогенеза клеток. EMBO J. 24 , 3012–3025 (2005).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 80

    Грин Д. Р. и Эван Г. И. Вопрос жизни и смерти. Cancer Cell 1 , 19-30 (2002).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 81

    Канго-Сингх, М.и другие. Шарпей опосредует остановку пролиферации клеток во время роста имагинального диска у Drosophila . Разработка 129 , 5719–5730 (2002).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 82

    Хименес-Веласко, А. и др. Подавление гена супрессора больших опухолей 2 (LATS2 / KPM) связано с плохим прогнозом при остром лимфобластном лейкозе. Лейкоз 19 , 2347–2350 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 83

    Cheung, W. L. et al. Апоптотическое фосфорилирование гистона h3B опосредуется стерильной двадцать киназой млекопитающих. Ячейка 113 , 507-517 (2003). Это сообщение вместе со ссылками 86 и 89 устанавливает, как киназа MST1 запускает проапоптотические события.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 84

    Дэн, Ю., Pang, A. & Wang, J.H. Регулирование STE20-подобной киназы 2 (MST2) млекопитающих путем фосфорилирования / дефосфорилирования белков и протеолиза. J. Biol. Chem. 278 , 11760–11767 (2003).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 85

    Graves, JD, Draves, KE, Gotoh, Y., Krebs, EG & Clark, EA И фосфорилирование, и каспазо-опосредованное расщепление способствуют регуляции Ste20-подобной протеинкиназы Mst1 во время CD95 / Fas-индуцированного апоптоза . J. Biol. Chem. 276 , 14909–14915 (2001).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 86

    Graves, J. D. et al. Опосредованная каспазой активация и индукция апоптоза Ste20-подобной киназой Mst1 млекопитающих. EMBO J. 17 , 2224–2234 (1998).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 87

    Ли, К.K., Ohyama, T., Yajima, N., Tsubuki, S. & Yonehara, S. MST, физиологический субстрат каспазы, сильно сенсибилизирует апоптоз как до, так и после активации каспазы. J. Biol. Chem. 276 , 19276–19285 (2001).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 88

    Lin, Y., Khokhlatchev, A., Figeys, D. & Avruch, J. Связанный со смертью белок 4 связывает MST1 и усиливает MST1-индуцированный апоптоз. Дж.Биол. Chem. 277 , 47991–48001 (2002).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 89

    Ura, S., Masuyama, N., Graves, J. D. & Gotoh, Y. Расщепление MST1 каспазой способствует ядерной транслокации и конденсации хроматина. Proc. Natl Acad. Sci. США 98 , 10148–10153 (2001).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 90

    Хохлачев, А.и другие. Идентификация нового Ras-регулируемого проапоптотического пути. Curr. Биол. 12 , 253–265 (2002).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 91

    O’Neill, E., Rushworth, L., Baccarini, M. & Kolch, W. Роль киназы MST2 в подавлении апоптоза продуктом протоонкогена Raf-1. Наука 306 , 2267–2270 (2004).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 92

    Праскова, М., Khoklatchev, A., Ortiz-Vega, S. & Avruch, J. Регулирование киназы MST1 путем аутофосфорилирования, белками, ингибирующими рост, RASSF1 и NORE1, и Ras. Biochem. J. 381 , 453–462 (2004).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 93

    Камикубо, Ю., Такаори-Кондо, А., Учияма, Т. и Хори, Т. Ингибирование роста клеток за счет условной экспрессии kpm, человеческого гомолога Drosophila, супрессора опухолей бородавок / шир. J. Biol. Chem. 278 , 17609–17614 (2003).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 94

    Li, Y. et al. Lats2, предполагаемый опухолевый супрессор, ингибирует переход G1 / S. Онкоген 22 , 4398–4405 (2003).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 95

    Yang, X., Li, D. M., Chen, W. & Xu, T. Человеческий гомолог Drosophila lats, LATS1, отрицательно регулирует рост, вызывая остановку G (2) / M или апоптоз. Онкоген 20 , 6516–6523 (2001).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 96

    Судол, M. Да-ассоциированный белок (YAP65) представляет собой богатый пролином фосфопротеин, который связывается с доменом Sh4 протоонкогенного продукта Yes. Онкоген 9 , 2145-2152 (1994).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 97

    Strano, S. et al.Коактиватор транскрипции Yes-ассоциированный белок управляет специфичностью гена p73-мишени в ответ на повреждение ДНК. Мол. Ячейка 18 , 447–459 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 98

    Cong, J. et al. Ген пушистого у Drosophila важен для поддержания целостности клеточных расширений во время морфогенеза. Разработка 128 , 2793–2802 (2001).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 99

    Деврис, С. Х. и Бейлор, Д. А. Мозаичное расположение рецептивных полей ганглиозных клеток в сетчатке кролика. J. Neurophysiol. 78 , 2048–2060 (1997).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 100

    Дэн И., Ватанабе Н. М. и Кусуми А. Киназы группы Ste20 как регуляторы каскадов киназ MAP. Trends Cell Biol. 11 , 220-230 (2001).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 101

    Гланчниг, Х., Родан, Г. А. и Решка, А. А. Картирование сайтов фосфорилирования киназы MST1. Активация и аутофосфорилирование. J. Biol. Chem. 277 , 42987–42996 (2002).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 102

    Ли, К.K. & Yonehara, S. Фосфорилирование и димеризация регулируют ядерно-цитоплазматическое перемещение STE20-подобной киназы (MST) млекопитающих. J. Biol. Chem. 277 , 12351–12358 (2002).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 103

    Dan, I. et al. Клонирование MASK, нового члена подсемейства киназ III зародышевого центра млекопитающих, обладающего способностью индуцировать апоптоз. J. Biol. Chem. 277 , 5929–5939 (2002).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 104

    Huang, C. Y. et al. Активация каспазы стерильной 20-подобной киназы 3 (Mst3) млекопитающих. Ядерная транслокация и индукция апоптоза. J. Biol. Chem. 277 , 34367–34374 (2002).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 105

    Preisinger, C. et al. YSK1 активируется матричным белком Гольджи GM130 и играет роль в миграции клеток через свой субстрат 14-3-3ζ. J. Cell Biol. 164 , 1009–1020 (2004).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 106

    Rabizadeh, S. et al. Каркасный белок CNK1 взаимодействует с опухолевым супрессором RASSF1A и увеличивает гибель клеток, индуцированную RASSF1A. J. Biol. Chem. 279 , 29247–29254 (2004).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 107

    Бардин, А.Дж., Бозелли, М., Дж. И Амон, А. Регуляция выхода из митоза через отдельные домены внутри протеинкиназы Cdc15. Мол. Cell Biol. 23 , 5018–5030 (2003).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 108

    Gruneberg, U., Campbell, K., Simpson, C., Grindlay, J. & Schiebel, E. Nud1p связывает организацию астральных микротрубочек и контроль выхода из митоза. EMBO J. 19 , 6475–6488 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 109

    Ясперсен, С. Л., Чарльз, Дж. Ф., Тинкер-Кульберг, Р. Л. и Морган, Д. О. Поздняя митотическая регуляторная сеть, контролирующая разрушение циклинов в Saccharomyces cerevisiae . Мол. Биол. Ячейка 9 , 2803–2817 (1998).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 110

    Сюй, С., Хуанг, Х. К., Кайзер, П., Латтерич, М. и Хантер, Т. Фосфорилирование и локализация в теле полюса веретена митотической регуляторной протеинкиназы Cdc15p в почкующихся дрожжах. Curr. Биол. 10 , 329–332 (2000).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 111

    Hauschild, A. et al. Обнаружение белка S100B в сыворотке крови является важным прогностическим фактором при метастатической меланоме. Онкология 56 , 338–344 (1999).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 112

    Suzuki, T. et al. Новые гены, участвующие в развитии рака, идентифицированные с помощью ретровирусных меток. Nature Genet. 32 , 166–174 (2002).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 113

    Ван Д., Харпер Дж. Ф. и Грибсков М. Систематическое трансгеномное сравнение протеинкиназ между Arabidopsis и Saccharomyces cerevisiae . Plant Physiol. 132 , 2152-2165 (2003).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 114

    Верде, Ф., Мата, Дж. И Нерс, П. Морфогенез клеток делящихся дрожжей: идентификация новых генов и анализ их роли во время клеточного цикла. J. Cell Biol. 131 , 1529–1538 (1995).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 115

    Горовиц, Р., Propheta, О., Колот, М., Домбради, В. и Ярден, О. Мутация в каталитическом домене киназы COT1 вызывает изменения в присутствии двух изоформ COT1 и активности протеинкиназы Ser / Thr и фосфатазы в . Neurospora crassa . Fungal Genet. Биол. 27 , 264-274 (1999).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 116

    Yarden, O., Plamann, M., Ebbole, D. J. & Yanofsky, C. cot-1 , ген, необходимый для удлинения гиф в Neurospora crassa , кодирует протеинкиназу. EMBO J. 11 , 2159-2166 (1992).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 117

    Scheffer, J., Ziv, C., Yarden, O. & Tudzynski, P. Гомолог COT1 CPCOT1 регулирует полярный рост и ветвление и необходим для патогенности Claviceps purpurea . Fungal Genet. Биол. 42 , 107–118 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 118

    Бур, Т.L. et al. Ген, кодирующий киназу из Colletotrichum trifolii , дополняет мутант колониального роста Neurospora crassa . Мол. Genet Genet. 251 , 565–572 (1996).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 119

    Durrenberger, F. & Kronstad, J. Ген ukc1 кодирует протеинкиназу, участвующую в морфогенезе, патогенности и формировании пигмента у Ustilago maydis . Мол. Genet Genet. 261 , 281–289 (1999).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 120

    McNemar, M. D. & Fonzi, W. A. ​​Консервативная серин / треониновая киназа, кодируемая CBK1, регулирует экспрессию нескольких гиф-ассоциированных транскриптов и генов, кодирующих белки клеточной стенки в Candida albicans . J. Bacteriol. 184 , 2058–2061 (2002).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 121

    Коттом, Т.J. & Limper, A. H. Pneumocystis carinii Ген киназы биосинтеза клеточной стенки CBK1 представляет собой экологически чувствительный ген, который дополняет дефекты клеточной стенки дрожжей с дефицитом cbk . Заражение. Иммун. 72 , 4628–4636 (2004).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 122

    Гарсия-Сальседо, Дж. А., Нолан, Д. П., Хихон, П., Гомес-Родригес, Дж. И Пэйс, Э.Протеинкиназа, специфически связанная с пролиферативными формами Trypanosoma brucei , функционально связана с киназой дрожжей, участвующей в координации формы и деления клеток. Мол. Microbiol. 45 , 307-319 (2002).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 123

    Hammarton, T. C., Lillico, S. G., Welburn, S. C. & Mottram, J. C. Trypanosoma brucei MOB1 требуется для точного и эффективного цитокинеза, но не для выхода из митоза. Мол. Microbiol. 56 , 104–116 (2005).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 124

    Имаи, Т., Шимамура, С., Куросака, А., Ямагиши, Х. и Терачи, Т. Клонирование и характеристика новой протеинкиназы редиса, которая гомологична грибковой cot-I-подобной и животной Ndr протеинкиназы. Genes Genet. Syst. 79 , 283–291 (2004).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 125

    Ли, Дж.Х., Ван Монтегю, М. и Вербругген, Н. Высококонсервативная киназа является важным компонентом устойчивости к стрессу дрожжевых и растительных клеток. Proc. Natl Acad. Sci. США 96 , 5873–5877 (1999).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 126

    Камешита И. и др. Клонирование экспрессии множества новых протеинкиназ в Lotus japonicus . J. Biochem. 137 , 33–39 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 127

    Iida, S. et al. Супрессор опухолей WARTS обеспечивает целостность генома, регулируя как митотическую прогрессию, так и функцию контрольной точки тетраплоидии G1. Онкоген 23 , 5266–5274 (2004).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 128

    Kuninaka, S. et al. Супрессор опухолей WARTS активирует Omi / HtrA2-зависимый путь гибели клеток. Онкоген 24 , 5287–5288 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 129

    Amente, S. et al. Идентификация белков, взаимодействующих с фосфатазой RNAPII FCP1: FCP1 образует комплекс с аргининметилтрансферазой PRMT5 и является субстратом для метилирования, опосредованного PRMT5. FEBS Lett. 579 , 683–689 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 130

    Лука, Ф.C. et al. Saccharomyces cerevisiae Mob1p необходим для цитокинеза и выхода из митоза. Мол. Cell Biol. 21 , 6972–6983 (2001).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 131

    Yoshida, S., Asakawa, K. & Toh-e, A. Сеть митотических выходов контролирует локализацию Cdc14 в теле полюса веретена в Saccharomyces cerevisiae . Curr. Биол. 12 , 944–950 (2002).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 132

    Гертин, Д. А., Чанг, Л., Иршад, Ф., Гоулд, К. Л. и МакКоллум, Д. Роль киназы sid1p и cdc14p в регуляции начала цитокинеза у делящихся дрожжей. EMBO J. 19 , 1803–1815 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 133

    Morrell, J. L. et al.Sid4p-Cdc11p собирает сеть инициации разделения и ее регуляторы на S. pombe SPB. Curr. Биол. 14 , 579–584 (2004).

    CAS PubMed Google Scholar

  • Перекрестные помехи между киназными путями NDR координируют зависимые от клеточного цикла перестройки актина | Cell Division

  • 1.

    Cornils H, Kohler RS, Hergovich A, Hemmings BA: Вниз от человеческих киназ NDR: влияние на стабильность белков c-myc и p21 для контроля развития клеточного цикла. Cell Cycle 2011, 10: 1897–1904. 10.4161 / cc.10.12.15826

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 2.

    Хергович А., Стегерт М.Р., Шмитц Д., Хеммингс Б.А.: Киназы NDR регулируют важные клеточные процессы от дрожжей до человека. Nat Rev Mol Cell Biol 2006, 7: 253–264. 10.1038 / nrm1891

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 3.

    Verde F, Wiley DJ, Nurse P: Делящиеся дрожжи orb6, ser / thr протеинкиназа, связанная с ро-киназой и миотонической дистрофической киназой млекопитающих, требуется для поддержания полярности клеток и координирует морфогенез клеток с клеточным циклом. Proc Natl Acad Sci USA 1998, 95: 7526–7531. 10.1073 / pnas.95.13.7526

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google Scholar

  • 4.

    Kanai M, Kume K, Miyahara K, Sakai K, Nakamura K, Leonhard K, Wiley DJ, Verde F, Toda T, Hirata D: Белок MO25 делящихся дрожжей локализуется в SPB и перегородке и является важным для морфогенеза клеток. EMBO J 2005, 24: 3012–3025. 10.1038 / sj.emboj.7600782

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google Scholar

  • 5.

    Маркс Дж., Хаган И.М., Хаямс Дж. С. Полярность роста и цитокинез у делящихся дрожжей: роль цитоскелета. J Cell Sci Suppl 1986, 5: 229–241.

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 6.

    Bendezu FO, Martin SG: Кабели актина и экзоциста образуют два независимых пути морфогенеза у делящихся дрожжей. Mol Biol Cell 2011, 22: 44–53. 10.1091 / mbc.E10-08-0720

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google Scholar

  • 7.

    La Carbona S, Le Goff C, Le Goff X: Цитоскелеты делящихся дрожжей и факторы клеточной полярности: соединение в коре головного мозга. Biol Cell 2006, 98: 619–631.10.1042 / BC20060048

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 8.

    Huang TY, Renaud-Young M, Young D: Nak1 взаимодействует с Hob1 и Wsp1, чтобы регулировать рост и полярность клеток у Schizosaccharomyces pombe. J Cell Sci 2005, 118: 199–210. 10.1242 / jcs.01608

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 9.

    Das M, Wiley DJ, Chen X, Shah K, Verde F: Консервативная киназа NDR Orb6 контролирует рост поляризованных клеток посредством пространственной регуляции малой GTPase Cdc42. Curr Biol 2009, 19: 1314–1319. 10.1016 / j.cub.2009.06.057

    Статья CAS PubMed Google Scholar

  • 10.

    Hou MC, Wiley DJ, Verde F, McCollum D: Mob2p взаимодействует с протеинкиназой Orb6p, способствуя координации клеточной полярности с развитием клеточного цикла. J Cell Sci 2003, 116: 125–135. 10.1242 / jcs.00206

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 11.

    Леонхард К., медсестра P: Ste20 / GCK киназа Nak1 / Orb3 поляризует актиновый цитоскелет делящихся дрожжей во время клеточного цикла. J Cell Sci 2005, 118: 1033–1044. 10.1242 / jcs.01690

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 12.

    Huang TY, Markley NA, Young D: Nak1, киназа основного зародышевого центра (GC), регулирует морфологию и рост клеток Schizosaccharomyces pombe. J Biol Chem 2003, 278: 991–997. 10.1074 / jbc.M2089

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 13.

    Hirata D, Kishimoto N, Suda M, Sogabe Y, Nakagawa S, Yoshida Y, Sakai K, Mizunuma M, Miyakawa T., Ishiguro J, Toda T: Делящиеся дрожжи Mor2 / Cps12, белок, аналогичный Drosophila Furry важен для морфогенеза клеток, и его мутация вызывает Wee1-зависимую задержку G (2). EMBO J 2002, 21: 4863–4874.10.1093 / emboj / cdf495

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google Scholar

  • 14.

    Krapp A, Simanis V: Обзор сети инициации разделения делящихся дрожжей (SIN). Biochem Soc Trans 2008, 36: 411–415. 10.1042 / BST0360411

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 15.

    Sparks CA, Morphew M, McCollum D: Sid2p, киназа тела полюса веретена, которая регулирует начало цитокинеза. J Cell Biol 1999, 146: 777–790. 10.1083 / jcb.146.4.777

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google Scholar

  • 16.

    Ray S, Kume K, Gupta S, Ge W, Balasubramanian M, Hirata D, McCollum D: Переход от митоза к интерфазе координируется перекрестными помехами между путями SIN и MOR у Schizosaccharomyces pombe. J Cell Biol 2010, 190: 793–805.10.1083 / jcb.201002055

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google Scholar

  • 17.

    Минет М., Медсестра П., Тьюрио П., Митчисон Дж. М.: Неконтролируемая септация у мутанта цикла деления клеток делящихся дрожжей Schizosaccharomyces pombe. J Bacteriol 1979, 137: 440–446.

    PubMed Central CAS PubMed Google Scholar

  • 18.

    Furge KA, Wong K, Armstrong J, Balasubramanian M, Albright CF: Byr4 и Cdc16 образуют двухкомпонентный GTPase-активирующий белок для Spg1 GTPase, который контролирует септацию у делящихся дрожжей. Curr Biol 1998, 8: 947–954. 10.1016 / S0960-9822 (98) 70394-X

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 19.

    Balasubramanian MK, Hirani BR, Burke JD, Gould KL: Ген cdc3 + Schizosaccharomyces pombe кодирует профилин, необходимый для цитокинеза. J Cell Biol 1994, 125: 1289–1301. 10.1083 / jcb.125.6.1289

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 20.

    Fankhauser C, Reymond A, Cerutti L, Utzig S, Hofmann K, Simanis V: Ген cdc15 S. pombe является ключевым элементом реорганизации F-актина при митозе. Cell 1995, 82: 435–444. 10.1016 / 0092-8674 (95)

    -8

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 21.

    Cong J, Geng W, He B, Liu J, Charlton J, Adler PN: Пушистый ген Drosophila важен для поддержания целостности клеточных расширений во время морфогенеза. Развитие 2001, 128: 2793–2802.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 22.

    Du LL, Novick P: Pag1p, новый белок, связанный с протеинкиназой Cbk1p, необходим для морфогенеза и пролиферации клеток у Saccharomyces cerevisiae. Mol Biol Cell 2002, 13: 503–514. 10.1091 / mbc.01-07-0365

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google Scholar

  • 23.

    Mishra M, Karagiannis J, Trautmann S, Wang H, McCollum D, Balasubramanian MK: Фосфатаза Clp1p / Flp1p обеспечивает завершение цитокинеза в ответ на незначительное нарушение механизма деления клеток у Schizosaccharomyces pombe. J Cell Sci 2004, 117: 3897–3910.10.1242 / jcs.01244

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 24.

    Trautmann S, McCollum D: Отчетливые ядерные и цитоплазматические функции Cdc14-подобной фосфатазы Clp1p / Flp1p S. pombe и роль челночного перемещения ядра в его регуляции. Curr Biol 2005, 15: 1384–1389. 10.1016 / j.cub.2005.06.039

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 25.

    Fang X, Adler PN: Регулирование формы клеток, инициация волосков на крыльях и актиновый цитоскелет с помощью комплексов Trc / Fry и Wts / Mats. Dev Biol 2010, 341: 360–374. 10.1016 / j.ydbio.2010.02.029

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google Scholar

  • 26.

    Visser S, Yang X: LATS-опухолевый супрессор: новый регулятор клеточного гомеостаза. Cell Cycle 2010, 9: 3892–3903.10.4161 / cc.9.19.13386

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 27.

    Хергович А., Корнилс Х., Хеммингс ВА: протеинкиназы NDR млекопитающих: от регуляции к роли в дупликации центросом. Biochim Biophys Acta 2008, 1784: 3–15.

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 28.

    McCollum D, Gould KL: Время — это все: регуляция митотического выхода и цитокинез с помощью MEN и SIN. Trends Cell Biol 2001, 11: 89–95. 10.1016 / S0962-8924 (00) 01901-2

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 29.

    Maerz S, Seiler S: Рассказы о RAM и MOR: передача сигналов киназы NDR в морфогенезе грибов. Curr Opin Microbiol 2010, 13: 663–671. 10.1016 / j.mib.2010.08.010

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 30.

    Weiss EL, Kurischko C, Zhang C, Shokat K, Drubin DG, Luca FC: Киназный комплекс Saccharomyces cerevisiae Mob2p-Cbk1p способствует поляризованному росту и действует с сетью выхода из митоза, облегчая специфическую для дочерних клеток локализацию транскрипционного фактора Ace2p. J Cell Biol 2002, 158: 885–900. 10.1083 / jcb.200203094

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google Scholar

  • 31.

    Emoto K, Parrish JZ, Jan LY, Jan YN: Супрессор опухолей Hippo действует с киназами NDR при укладке и поддержании дендритных плит. Природа 2006, 443: 210–213. 10.1038 / nature05090

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 32.

    Emoto K: Растущая роль передачи сигналов киназы Hippo — NDR в развитии и заболевании нейронов. J Biochem 2011, 150: 133–141.10.1093 / jb / mvr080

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 33.

    Vichalkovski A, Gresko E, Cornils H, Hergovich A, Schmitz D, Hemmings BA: Киназа NDR активируется RASSF1A / MST1 в ответ на стимуляцию рецептора Fas и способствует апоптозу. Curr Biol 2008, 18: 1889–1895. 10.1016 / j.cub.2008.10.060

    Статья CAS PubMed Google Scholar

  • 34.

    Хергович А., Колер Р.С., Шмитц Д., Вичалковски А., Корнилс Н., Хеммингс Б.А.: Супрессоры опухолей MST1 и hMOB1 контролируют дупликацию центросом человека путем регулирования фосфорилирования киназы NDR. Curr Biol 2009, 19: 1692–1702. 10.1016 / j.cub.2009.09.020

    Статья CAS PubMed Google Scholar

  • 35.

    Chiba S, Ikeda M, Katsunuma K, Ohashi K, Mizuno K: Опосредованная MST2 и Фурри активация киназы NDR1 имеет решающее значение для точного выравнивания митотических хромосом. Curr Biol 2009, 19: 675–681. 10.1016 / j.cub.2009.02.054

    Статья CAS PubMed Google Scholar

  • 36.

    Cornils H, Kohler RS, Hergovich A, Hemmings BA: Киназы NDR человека контролируют переход клеточного цикла G (1) / S путем прямого регулирования стабильности p21. Mol Cell Biol 2011, 31: 1382–1395. 10.1128 / MCB.01216-10

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google Scholar

  • растущая роль передачи сигналов киназы Hippo – NDR в развитии и заболевании нейронов | Журнал биохимии

    Абстракция

    Члены семейства с ядерным Dbf2-реальным (NDR) представляют собой высококонсервативные серин / треониновые протеинкиназы, которые функционируют согласованно с сигнальным путем Hippo и играют решающую роль в регуляции клеточной пролиферации и выживаемости в ненейрональных клетках.Недавние исследования с использованием ряда животных моделей показали, что киназы NDR являются регуляторами множества аспектов развития постмитотических нейронов, включая пролиферацию предшественников, спецификацию судьбы и формирование цепи, все из которых имеют решающее значение для функций нейронов. В этом обзоре суммируются последние достижения в нашем понимании нейронных функций киназ NDR и обсуждается их связь с нейрональными заболеваниями.

    Семейство NDR (Nuclear Dbf2-related) представляет собой эволюционно консервативный подкласс группы киназ AGC (протеинкиназы A, G и C) (1, 2).Киназы NDR могут быть далее классифицированы на два семейства на основе их структур и функций: семейство Ndr и семейство Wts / Lats (далее обозначаемое как семейство Wts; рис. 1). Геномы человека и других позвоночных кодируют две киназы Ndr (Ndr1 и Ndr2) и Wts (Lats1 и Lats2), тогда как по одному члену каждого семейства встречается у беспозвоночных, включая Caenorhabditis elegans (SAX-1 и LATS) и Drosophila (Trc и Wts).

    Рис. 1

    (A) Молекулярные структуры киназ семейства NDR.Семейство NDR можно разделить на две группы; Семья Ndr и семья Wts / Lats. Показаны первичные структуры человеческого Ndr1 семейства Ndr и человеческого Lats1 семейства Wts / Lats. По сравнению с членами семейства Ndr члены семейства Wts / Lats содержат дополнительные домены на N-конце. UBA, ассоциированный с убиквитином; HM, гидрофобный мотив; MST, ste20-подобная киназа млекопитающих. (B) Киназы MST непосредственно фосфорилируют киназы NDR по остатку Thr в С-концевом гидрофобном мотиве.

    Рис. 1

    (A) Молекулярные структуры киназ семейства NDR.Семейство NDR можно разделить на две группы; Семья Ndr и семья Wts / Lats. Показаны первичные структуры человеческого Ndr1 семейства Ndr и человеческого Lats1 семейства Wts / Lats. По сравнению с членами семейства Ndr члены семейства Wts / Lats содержат дополнительные домены на N-конце. UBA, ассоциированный с убиквитином; HM, гидрофобный мотив; MST, ste20-подобная киназа млекопитающих. (B) Киназы MST непосредственно фосфорилируют киназы NDR по остатку Thr в С-концевом гидрофобном мотиве.

    Киназы семейств

    Ndr и Wts были охарактеризованы на предмет их роли в пролиферации и выживании клеток в ненейрональных клетках.В частности, недавние исследования на множестве организмов установили, что путь киназы Hippo-Wts играет центральную роль в контроле размера органов, способствуя выходу из клеточного цикла и апоптозу (3, 4). Анализ различных модельных систем также показал, что передача сигналов Ndr и Wts, вероятно, участвует в дополнительных клеточных функциях, таких как дупликация центросом (5, 6), выравнивание хромосом (7), контроль полярности клеток (8-11) и организация цитоскелета. (12). Хотя киназы семейств Ndr и Wts также известны в большом количестве в головном мозге (13-17), нейронные функции этих киназ остаются плохо изученными.Однако несколько недавних открытий показали, что члены семейства NDR являются важными регуляторами разных стадий развития нейронов. В настоящей статье мы рассматриваем текущие достижения в нашем понимании функций NDR в нейронах, включая контроль пролиферации предшественников, спецификацию нервной судьбы, рост / ветвление нейритов и определение рецептивного поля. Мы также обсудим, как эти механизмы могут играть роль в нервных заболеваниях.

    Киназы семейства NDR и передача сигналов

    Киназы NDR являются основными регуляторами пролиферации и апоптоза клеток.В нейронах, однако, эти ферменты, по-видимому, играют более широкие роли, включая спецификацию нервной судьбы, рост / ветвление нейритов и определение рецептивного поля. В нескольких опубликованных недавно замечательных обзорах обсуждались пути передачи сигналов, которые участвуют в активности NDR, клеточные процессы, регулируемые киназами NDR, а также белки, которые взаимодействуют с этими киназами (1, 3, 4, 18). Таким образом, этот обзор представляет собой краткое изложение текущих знаний о действиях NDR в нервной системе.

    Генетические исследования киназ Ndr у дрожжей и беспозвоночных установили, что киназы семейства Ndr играют эволюционно законсервированную роль в морфогенезе клеток, предположительно посредством контроля передачи сигналов Rho GTPase (9, 10, 19–23). Параллельно с этим, патологические исследования киназ Ndr человека, Ndr1 и Ndr2, выявили потенциальную связь между этими факторами и развитием опухоли. Например, было обнаружено, что человеческий Ndr1 активируется при прогрессирующей карциноме протоков и некоторых клеточных линиях меланомы (24, 25).Точно так же уровни Ndr2 увеличиваются в линии клеток метастатического рака легкого (26). Эти наблюдения предполагают, что киназы Ndr могут обладать протоонкогенной активностью. С другой стороны, недавние исследования также показали, что Ndr1 и Ndr2 млекопитающих опосредуют апоптоз ниже опухолевых супрессоров киназ MST и RASSF (27, 28). В соответствии с недавним сообщением было высказано предположение, что мыши с нокаутом Ndr1 предрасположены к развитию Т-клеточных лимфом (29). Таким образом, киназы Ndr, по-видимому, действуют в регуляции роста клеток и апоптоза, хотя точные лежащие в основе механизмы еще не установлены.

    Механизм сигнального действия Wts в контроле роста относительно хорошо изучен. Киназы Wts контролируют рост клеток, фосфорилируя репрессор транскрипции YAP по множеству остатков Ser, что приводит к подавлению его активности (30) (рис. 2). В Drosophila , когда Yorkie (мух-гомолог YAP) не ингибируется, он локализуется в ядре, образует комплексы с факторами транскрипции, такими как Scalloped (мух-гомолог TEAD), и индуцирует экспрессию генов-мишеней, включая клеточные регулятор -цикл , циклин E , ингибитор апоптоза , диап , промотор роста Myc и микроРНК , bantam , способствующая росту и выживанию клеток, все из которых управляют пролиферацией и выживанием клеток (30-40).Таким образом, YAP является промотором роста, тогда как Wts действует как супрессор опухолей, подавляя YAP. На млекопитающих многие исследования, которые выявили связь между передачей сигналов Wts и контролем размера органа, сделали это с помощью стратегии сверхэкспрессии YAP, которая имитирует инактивацию пути, и показали, что индукция экспрессии YAP в печени взрослых мышей приводит к резкому увеличению содержания в печени. масса в результате увеличения количества клеток (41, 42). Результаты этих исследований позволили сделать вывод, что передача сигналов Wts играет решающую роль в контроле размера органов посредством регуляции активности YAP.Однако необходимо дальнейшее подтверждение, чтобы определить, какие фенотипы, индуцированные сверхэкспрессией YAP, связаны с передачей сигналов Wts, поскольку недавние исследования также показали, что YAP регулируется дополнительными сигнальными механизмами, такими как α-катенин и пути 14-3-3 (43). ).

    Рис. 2

    Схематические диаграммы путей передачи сигналов Ndr и Wts у млекопитающих. Киназы семейства Ndr функционируют как комплекс с каркасным белком Furry (слева), тогда как киназы семейства Wts связаны с кофактором Salvador / WW45 (Sav) (справа).MOB являются общими активаторами киназ обоих семейств. Киназы MST фосфорилируют как киназы Ndr, так и киназы Wts для их полной активации. Активированные киназы Wts затем инактивируют фактор транскрипции YAP путем фосфорилирования, поскольку фосфорилированный YAP связывается с 14-3-3 и блокируется в цитозоле.

    Рис. 2

    Схематические диаграммы путей передачи сигналов Ndr и Wts у млекопитающих. Киназы семейства Ndr функционируют как комплекс с каркасным белком Furry (слева), тогда как киназы семейства Wts связаны с кофактором Salvador / WW45 (Sav) (справа).MOB являются общими активаторами киназ обоих семейств. Киназы MST фосфорилируют как киназы Ndr, так и киназы Wts для их полной активации. Активированные киназы Wts затем инактивируют фактор транскрипции YAP путем фосфорилирования, поскольку фосфорилированный YAP связывается с 14-3-3 и блокируется в цитозоле.

    Lats2-дефицитные мыши умирают во время эмбрионального развития из-за дефектов контроля пролиферации и поддержания геномной стабильности (14), тогда как Lats1-нулевые мыши спонтанно развивают опухоли и становятся сверхчувствительными к канцерогенным препаратам (16).Кроме того, сообщалось о понижении уровней Lats1 и Lats2 в связи с человеческими саркомами, карциномой яичников, раком груди и острым лимфобластным лейкозом (44–46). Эти наблюдения предполагают возможность того, что подобно Wts в Drosophila , киназы семейства Wts млекопитающих могут также функционировать как супрессоры опухолей у млекопитающих.

    Регулирование активности киназы NDR

    Активность киназ NDR усиливается после фосфорилирования остатков Ser и Thr в их активационной петле и С-концевом гидрофобном мотиве, соответственно (рис.1). Помимо этих двух критических остатков, несколько остатков Ser / Thr, по-видимому, фосфорилируются в Ndr1 и Ndr2 человека (15, 47). Остаток Ser в активной петле, вероятно, будет аутофосфорилирован, тогда как фосфорилирование Thr в гидрофобном домене опосредуется вышестоящими киназами (15, 48). Недавние исследования на множестве модельных организмов показали, что Ste20-подобные (MST) киназы млекопитающих непосредственно фосфорилируют киназы NDR по остатку Thr в С-концевом гидрофобном мотиве. Например, киназа MST Drosophila Hippo фосфорилирует Trc (мух-гомолог киназ Ndr), а также Wts in vivo и in vitro (39, 49).Точно так же MST могут непосредственно фосфорилировать Thr Ndr1, Ndr2, Lats1 и Lats2 в гидрофобном мотиве (28, 50, 51).

    Мишень киназы рапамицина (TOR) также участвует в фосфорилировании Thr в гидрофобном мотиве киназ Ndr. TOR — это эволюционно консервативная протеинкиназа Ser / Thr, которая функционирует в двух различных мультибелковых комплексах, называемых комплексом TOR 1 (TORC1) и комплексом 2 (TORC2). TORC1 состоит из TOR, Raptor и LST8 (также известного как GβL), тогда как TORC2 содержит TOR, Rictor, LST8 и Sin1 (52–54).TORC1 регулирует трансляцию и рост клеток путем фосфорилирования рибосомной киназы S6 (S6K) и белка, связывающего фактор инициации эукариот 4E (4E-BP1), чувствительным к рапамицину образом. Функция TORC2 менее четко определена, чем функция TORC1, но некоторые исследования предполагают, что TORC2 участвует в реорганизации актинового цитоскелета (55, 56). Недавний отчет показал, что TORC2, но не TORC1, образует комплекс с Ndr1 в клетках HeLa (57). Дальнейшие генетические и биохимические анализы показывают, что TORC2 необходим для фосфорилирования Ndr на остатке Thr его гидрофобного домена, области, которая имеет решающее значение для активности Ndr как in vivo, , так и in vitro , хотя прямое фосфорилирование с помощью TORC2 еще предстоит определенный.

    В дополнение к фосфорилированию Ser / Thr, как Ndr, так и Wts киназы нуждаются в множественных белках-активаторах для максимальной активации (Рис. 2). Белки-активаторы MOB (Mps-One Binder) связываются с консервативным N-концевым доменом, предшествующим каталитическому домену, и способствуют полной активации киназ NDR (58–61). Хотя точные механизмы, лежащие в основе их активации, остаются неясными, MOBs, по-видимому, вызывают структурные изменения в киназном домене белков NDR, что приводит к высвобождению аутоингибирования (62).Интересно, что MOBs фосфорилируются с помощью киназ MST по множественным остаткам Ser / Thr, что, вероятно, усиливает их способность активировать киназы NDR (27, 63–65). RASSFs, белки с Ras-ассоциативным доменом, также играют регулирующую роль как в путях Ndr, так и в Wts, но идентичность лежащих в основе механизмов остается спорной (28, 66, 67).

    Хотя MOB и RASSF необходимы для активации киназ как Ndr, так и Wts, Furry требуется только для киназ семейства Ndr. Furry — это эволюционно консервативный большой белок, который, как известно, физически и генетически взаимодействует с киназами Ndr (19, 23, 68–70).Чиба и его коллеги продемонстрировали, что белок Furry связан с микротрубочками, а также с Ndr1 в клетках HeLa, и что эта ассоциация имеет решающее значение для точного выравнивания митотических хромосом (7). В щетинках Drosophila Furry, по-видимому, очень подвижен, что указывает на потенциальную роль в рекрутинге и / или транспорте киназ Ndr в щетинках (71). Киназам Wts требуются разные наборы белков-активаторов / каркасов для контроля их активности. Например, белок Salvador / WW45, содержащий домен WW, образует комплекс и активирует киназы Wts (37), тогда как белок LIM Ajuba связывается и подавляет активность киназы Wts (72).

    Контроль пролиферации нервных клеток-предшественников

    Учитывая, что киназы NDR играют критическую роль в контроле роста клеток, можно предположить, что они также участвуют в контроле нервных стволовых клеток / клеток-предшественников. Действительно, путь передачи сигналов киназы Wts опосредует пролиферацию и выживание клеток-предшественников во многих тканях, включая нервную систему. В развивающейся нервной трубке позвоночных нейральные клетки-предшественники располагаются вдоль желудочка и образуют псевдостратифицированный эпителий.Обладая способностью выполнять несколько раундов клеточного деления и производить потомство с разными судьбами, нервные клетки-предшественники в конечном итоге дают начало огромному количеству и разнообразным типам нейронов и глиальных клеток, которые составляют зрелую нервную систему (73). Ингибирование передачи сигналов Wts в развивающемся нейроэпителии куриных эмбрионов посредством сверхэкспрессии доминантно-отрицательных киназ или YAP вызывает расширение пула нейральных предшественников в спинном мозге (74, 75). Напротив, потеря функции YAP или TEAD приводит к уменьшению популяции предшественников, предположительно из-за повышенной гибели клеток.Эти данные предполагают, что путь Wts, вероятно, регулирует количество нейральных клеток-предшественников, влияя на их пролиферацию и выживаемость. Путь Wts играет аналогичную роль в тканях за пределами мозга. Например, экспрессия YAP ограничена кишечными криптами и базальным слоем кожи, где находятся клетки-предшественники, как у взрослого человека, так и у мыши (41, 76). Ослабление передачи сигналов Wts увеличивает пул предшественников за счет дифференцированных клеток. Таким образом, передача сигналов Wts, вероятно, играет общие роли в поддержании популяции недифференцированных клеток-предшественников.Недавние исследования на моделях Drosophila и мышей подтверждают потенциальную роль пути Wts в контроле пролиферации стволовых клеток во время регенерации ткани (77-81). Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, участвует ли путь Wts в контроле популяции нервных стволовых клеток.

    Киназа Drosophila Wts была первоначально выделена как опухолевый супрессор с помощью генетического скрининга (82, 83), и последующие исследования выявили причастность дисфункции Wts к прогрессированию опухоли во многих тканях человека (44–46).Соответственно, аберрантный контроль передачи сигналов Wts в нервных клетках-предшественниках, вероятно, связан с развитием медуллобластом, наиболее распространенных солидных злокачественных новообразований в детском возрасте, которые возникают в развивающемся мозжечке (75). Кроме того, было показано, что медуллобластома связана с активацией сигнального пути Sonic hedgehog (Shh), и теперь YAP был идентифицирован как активный фактор в Shh-ассоциированной медуллобластоме человека. Shh индуцирует экспрессию YAP в предшественниках гранулярных нейронов.Более того, сверхэкспрессия YAP в предшественниках гранулярных нейронов значительно увеличивает их пролиферацию, тогда как нокдаун YAP в присутствии Shh приводит к значительному снижению клеточного деления. Механизм, с помощью которого Shh взаимодействует с сигнальным путем Wts, еще предстоит определить. Поскольку уровень фосфорилированных Wts, по-видимому, снижен в медуллобластомах мыши, Shh может подавлять активность киназы Wts, что приводит к активации YAP. Существует возможность, что путь Wts может быть мишенью для лечения медуллобластомы, направленного на устранение рецидива этих поражений.

    Спецификация нервной судьбы

    В нейральных клетках-предшественниках путь Wts, по-видимому, ингибирует развитие клеточного цикла путем подавления генов циклинов, включая циклин D1 . Однако, в отличие от ингибирования пути Wts или сверхэкспрессии YAP, конститутивная экспрессия циклина D1 лишь временно увеличивает количество нейральных предшественников, и клетки, вынужденные экспрессировать циклин D1, проходят несколько дополнительных раундов митоза, но в конечном итоге выходят из клеточного цикла (84). .Это предполагает, что путь Wts, вероятно, индуцирует факторы, которые способствуют дифференцировке нейронов. Фактически, активация пути Wts активирует нейрогенный фактор bHLH NeuroM и приводит к преждевременной дифференцировке нейронов, тогда как репрессия пути Wts ингибирует экспрессию NeuroM (74). Таким образом, вероятно, что передача сигналов Wts способствует дифференцировке нейронов, а также выходу из клеточного цикла, тем самым приводя к поддержанию популяции предшественников. В соответствии с этими данными in vivo , YAP способствует плюрипотентности и ингибирует дифференцировку в эмбриональных стволовых (ES) клетках мыши, частично зависимым от Wts образом (85).Иммунопреципитация хроматина и глубокое секвенирование дополнительно показали, что YAP контролирует гены, которые, как известно, важны для ES-клеток, такие как гены группы Polycomb, Nanog, Oct4 и Sox2 .

    Предыдущее генетическое исследование на фоторецепторах Drosophila предоставило дополнительные доказательства в поддержку функционирования киназ Wts в принятии решений о судьбе клеток (86). Повсюду в животном мире цветовое зрение стало возможным благодаря наличию определенных светочувствительных белков в нейронах зрительного нерва.Правильный пространственный и временной контроль производства родопсинов жизненно важен для правильного зрительного развития. Хотя молекулярные пути, активирующие развитие нейронов, в значительной степени известны, гены, контролирующие экспрессию определенных родопсинов и, следовательно, цветовое зрение, изучены плохо. Цветовое зрение у Drosophila основано на сравнении двух цветочувствительных фоторецепторов, R7 и R8, которые содержат разные родопсины. Генетический скрининг идентифицировал wts как ген, который необходим и достаточен для спецификации судьбы R8.Этот контроль клеточной судьбы требует не только Wts, но также Hippo и Salvador, указывая тем самым на роль пути опухолевого супрессора Hippo-Wts в спецификации судеб. Эта функция пути Hippo-Wts в спецификации судьбы, по-видимому, также не зависит от контроля роста клеток, поскольку ни количество, размер, ни форма клеток не изменяются в фоторецепторах wts — / — .

    Возникает важный вопрос, как передача сигналов Wts управляет выбором нервной судьбы в постмитотических нейронах.Несколько линий наблюдений подтверждают, что передача сигналов Notch и передача сигналов Wnt являются потенциальными нижестоящими мишенями для спецификации клеточной судьбы, опосредованной передачей сигналов Wts (87, 88). Также было хорошо установлено, что сигналы Notch и Wnt играют критическую роль в поддержании судеб предшественников в ранней нервной трубке (89–91). В кишечнике мышей сигналы Notch и Wnt, по-видимому, стимулируются вскоре после активации YAP (41). Кроме того, активность Wts, вероятно, влияет на дифференцировку оптических нейроэпителиальных клеток Drosophila в нейробласты путем модуляции передачи сигналов Notch (92, 93).Будущая идентификация прямых мишеней факторов транскрипции YAP / TEAD в клетках-предшественниках нервных клеток расширит наше понимание того, как передача сигналов Wts контролирует судьбы нервных клеток.

    Врастание и разветвление нейрита

    киназы Ndr регулируют рост и разветвление нейритов во время формирования цепей как в нервной системе беспозвоночных, так и позвоночных. В более раннем исследовании Stork et al. (17) проверили гены, которые индуцируются в миндалине мыши во время консолидации памяти о страхе, и выделили Ndr2 в качестве потенциального кандидата.Поскольку сверхэкспрессия Ndr2 способствует разрастанию нейритов в клетках PC12 крыс и в первичных культивируемых нейронах мышей, они предположили, что он может играть роль в ремоделировании нейритов во время консолидации памяти о страхе. В сенсорных нейронах Drosophila и C. elegans Ndr-киназа необходима для ветвления дендритов (19, 23). В этих случаях киназы Ndr, вероятно, способствуют разрастанию / ветвлению нейритов посредством зависимого от GTPase ремоделирования цитоскелета в нейритах семейства Rho.

    Спецификация рецептивных полей в сенсорных нейронах

    Во время развития сенсорные нейроны устанавливают свои специфические дендритные поля в определенных местах.В некоторых сенсорных нейронах дендритно-дендритные взаимодействия оказывают глубокое влияние на размер и форму дендритных полей и могут играть особенно важную роль в определении границ рецептивных полей. Например, сетчатка млекопитающих содержит более 50 различных функциональных классов нейронов, каждый из которых полностью, но без избыточности покрывает поверхность сетчатки, как плитки на полу (94–96). Это, скорее всего, обеспечит эффективное и недвусмысленное представление поля обзора.Сенсорные нейроны у Drosophila и C. elegans также формируют расположения плиток (Fig. 3), указывая тем самым, что мозаика может быть общим механизмом, с помощью которого организованы дендритные поля (97–99).

    Рис. 3

    (A) Дендритная мозаика наблюдалась в сенсорных нейронах Drosophila . Дендриты соседних гомотипических нейронов редко посылают свои ветви в дендритные поля своих соседних полей (wt). Однако у trc и пушистых мутантов дендриты часто вторгаются в соседние поля.Таким образом, передача сигналов киназы Trc опосредует подобный-отталкивающий ответ дендритных ветвей сенсорных нейронов Drosophila . (B) Путь Hippo координирует создание и поддержание дендритных полей сенсорных нейронов Drosophila класса IV. На ранней стадии развития Hippo фосфорилирует Trc (муховый гомолог Ndr киназы), чтобы установить дендритную плитку сенсорных нейронов класса IV. Как только дендритные поля сформированы, Hippo фосфорилирует Wts для поддержания дендритных полей.У мутантов wts дендриты первоначально обычно покрывают поля, но постепенно теряют ветви на более поздних личиночных стадиях.

    Рис. 3

    (A) Дендритная мозаика, наблюдаемая в сенсорных нейронах Drosophila . Дендриты соседних гомотипических нейронов редко посылают свои ветви в дендритные поля своих соседних полей (wt). Однако у trc и пушистых мутантов дендриты часто вторгаются в соседние поля. Таким образом, передача сигналов киназы Trc опосредует подобный-отталкивающий ответ дендритных ветвей сенсорных нейронов Drosophila .(B) Путь Hippo координирует создание и поддержание дендритных полей сенсорных нейронов Drosophila класса IV. На ранней стадии развития Hippo фосфорилирует Trc (муховый гомолог Ndr киназы), чтобы установить дендритную плитку сенсорных нейронов класса IV. Как только дендритные поля сформированы, Hippo фосфорилирует Wts для поддержания дендритных полей. У мутантов wts дендриты первоначально обычно покрывают поля, но постепенно теряют ветви на более поздних личиночных стадиях.

    Несколько линий доказательств продемонстрировали, что подобные-отталкивающие дендритные взаимодействия лежат в основе поведения мозаики и формируют дендритные поля сенсорных нейронов (97, 98). Во-первых, на интерфейсах, где сходятся дендритные ветви двух сенсорных нейронов Drosophila , а также внутри ветвей одного нейрона терминальные дендриты избегают контакта друг с другом. Во-вторых, производство дополнительных сенсорных нейронов не нарушает этого тайлинг-поведения. Скорее, дополнительный нейрон разделяет рецептивное поле с соседними нейронами.Наконец, лазерная абляция сенсорных нейронов у эмбрионов Drosophila заставляет оставшиеся нейроны расширять свои дендритные поля, чтобы занять территорию удаленного нейрона.

    Генетический скрининг в сенсорных нейронах Drosophila и C. elegans выявил киназу семейства Ndr (Trc и SAX-1 для Drosophila и C. elegans , соответственно) как важный компонент дендритной черепицы (19 , 100). У мутантов trc дендриты сенсорных нейронов класса IV больше не проявляют характерной реакции поворота или втягивания, когда они сталкиваются с дендритами соседних дендритов класса IV.Это приводит к обширному перекрытию их дендритов и, следовательно, к потере мозаичности (рис. 3). Кроме того, активность киназы Trc важна для контроля in vivo . Поскольку Trc присутствует в соме, аксонах и основных дендритных ветвях сенсорных нейронов, одним из вероятных сценариев является то, что Trc функционирует в дендритах, чтобы опосредовать реакцию плитки.

    Как только дендритные ветви образованы подобным отталкиванию дендритным отталкиванием, ветви нейронов класса IV сохраняют мозаичность стенки тела на протяжении личиночной стадии.Лазерная абляция личиночных нейронов IV класса после создания дендритных полей приводит лишь к ограниченному вторжению в незанятое пространство терминальных дендритов соседних нейронов IV класса. Таким образом, дополнительные механизмы, вероятно, обеспечивают поддержание полного и неизбыточного покрытия рецептивных полей дендритами класса IV. Генетический скрининг нейронов класса IV выявил киназу-супрессор опухолей Wts как важный компонент для поддержания дендритов. Потеря функции Wts вызывает прогрессирующий дефект в поддержании дендритной мозаики, что приводит к большим разрывам в рецептивных полях (49).Покадровые исследования предполагают, что первичный дефект находится в терминальных дендритах, указывая на то, что Wts, вероятно, функционирует для стабилизации этих дендритов. Генетические данные свидетельствуют о том, что репрессорный комплекс Polycomb для подавления транскрипции функционирует ниже по ходу пути передачи сигналов киназой Wts (101). Тогда возникает вопрос, как координируется создание и поддержание дендритных полей. В сенсорных нейронах Drosophila Drosophila MST-киназа Hippo может непосредственно фосфорилировать и регулировать как Trc, который функционирует в создании дендритной мозаики, так и Wts, которая действует в поддержании дендритной мозаики (49).Более того, мутанты hippo имеют дефекты как в создании, так и в поддержании дендритных полей. Таким образом, вероятно, что путь Hippo – NDR играет роль в координации динамики и стабилизации дендритов (Fig. 3). Поскольку киназы Hippo, Wts и Ndr эволюционно консервативны и высоко экспрессируются в головном мозге позвоночных, роль соответствующего сигнального пути может сохраняться у млекопитающих.

    Подобное прогрессирующее уменьшение дендритной ветвления корковых нейронов часто наблюдается при умственной отсталости (102).Например, синдром Дауна (СД) вызывает прогрессирующее снижение дендритного ветвления корковых нейронов, которое начинается постнатально. Количественный анализ дендритов в пирамидных нейронах префронтальной коры 2,5-месячных младенцев не выявил существенных различий в развитии дендритов между нормальными и DS случаями, тогда как базилярные дендриты кортикальных пирамидных нейронов короче, чем нормальные у субъектов DS, которые> 4 месяцы. После этого возраста наблюдается устойчивое снижение, так что ветвление дендритов и длина у лиц с DS> 2 лет значительно сокращаются по сравнению с контролем, что позволяет предположить, что DS влияет на поддержание дендритных ветвей в постнатальных нейронах.Таким образом, возможно, что дисфункция пути Hippo – Wts может быть связана с этими заболеваниями.

    Нейродегенерация

    Недавнее сообщение предположило, что существует нейропротекторная роль сигнального пути Wts в опосредованной полиглутамином (PolyQ) нейродегенерации у Drosophila (103). У мутантов Drosophila пути Wts фоторецепторные клетки демонстрируют прогрессирующую дегенерацию на взрослой стадии. Эта нейродегенерация не является вторичным эффектом чрезмерной пролиферации, поскольку мутации, вызывающие рост фоторецепторных клеток, не обязательно вызывают нейродегенерацию.Гистохимические и генетические данные дополнительно подтвердили, что передача сигналов Wts, вероятно, необходима для аутофагического потока в нейронах, который способствует клиренсу белков polyQ.

    Перспективы

    В этом обзоре представлены самые последние достижения в нашем понимании роли киназ семейства NDR в нейронах. Доказательства указывают на то, что функции этих киназ выходят далеко за рамки простого контроля клеточной пролиферации и необходимы дальнейшие исследования для правильного выяснения этих ролей.Хотя многие вышестоящие регуляторы и нижестоящие мишени этих факторов были изолированы в пролиферирующих клетках, остается неясным, функционируют ли киназы NDR в том же контексте в нейронах. Что касается поддержания дендритов и нейропротекторной роли, путь Wts, вероятно, использует нижестоящие мишени, отличные от YAP. Кроме того, пути Ndr и Wts имеют общие вышестоящие регуляторы, включая MST, MOB и RASSF, что подразумевает, что между двумя путями происходит функциональная перекрестная связь.Будет важно определить, когда, где и какие целевые белки активируются во время определенных фаз развития нейронов и в разных типах нейронов. Эта информация также поможет лучше понять молекулярные события, лежащие в основе некоторых аспектов умственной отсталости и нейродегенеративных расстройств.

    Финансирование

    Эта работа финансируется JSPS, Uehara Memorial Foundation, Mitsubishi Foundation и Takeda Science Foundation.

    Конфликт интересов

    Не объявлено.

    Сокращения

      Сокращения

    • MOB

    • MST

      Стерильные млекопитающие 20-like

    • NDR

    • TOR

    • Wts 58

    197197197197197 1,,,.

    киназы NDR регулируют жизненно важные клеточные процессы от дрожжей до человека

    ,

    Nat. Rev. Mol. Cell Biol.

    ,

    2006

    , т.

    7

    (стр.

    253

    264

    ) 2,,.

    Основные принципы протеинкиназ AGC

    ,

    Nat. Rev. Mol. Cell Biol.

    ,

    2010

    , т.

    11

    (стр.

    9

    22

    ) 3.

    Сигнальный путь бегемота в развитии и раке

    ,

    Dev. Ячейка

    ,

    2010

    , т.

    19

    (стр.

    491

    505

    ) 4,.

    Передача сигналов Hippo: контроль роста и за его пределами

    ,

    Development

    ,

    2011

    , vol.

    138

    (стр.

    9

    22

    ) 5,,,.

    Связанная с центросомами киназа NDR регулирует дупликацию центросом

    ,

    Mol. Ячейка

    ,

    2007

    , т.

    25

    (стр.

    625

    634

    ) 6,,,,,,,.

    Центросомный белок Lats2 является мишенью фосфорилирования Aurora A киназы

    ,

    Genes Cells

    ,

    2004

    , vol.

    9

    (стр.

    383

    397

    ) 7,,,,.

    Опосредованная MST2 и Furry активация киназы NDR1 имеет решающее значение для точного выравнивания митотических хромосом

    ,

    Curr.Биол.

    ,

    2009

    , т.

    19

    (стр.

    675

    681

    ) 8,,,,.

    Путь Cbk1p важен для роста поляризованных клеток и разделения клеток у Saccharomyces cerevisiae

    ,

    Mol. Cell Biol.

    ,

    2001

    , т.

    21

    (стр.

    2449

    2462

    ) 9,,,.

    Трехугловой ген, который необходим для целостности распространения эпидермальных клеток, кодирует Drosophila киназу, связанную с ядерным DBF2

    ,

    Genetics

    ,

    2000

    , vol.

    156

    (стр.

    1817

    1828

    ) 10,,.

    Делящиеся дрожжи orb6, ser / thr протеинкиназа, связанная с ро-киназой и миотонической дистрофической киназой млекопитающих, требуется для поддержания полярности клеток и координирует морфогенез клетки с клеточным циклом

    ,

    Proc. Natl Acad. Sci. США

    ,

    1998

    , т.

    95

    (стр.

    7526

    7531

    ) 11,,,,,,,,,,.

    Делящиеся дрожжи Mor2 / Cps12, белок, подобный Drosophila Furry, необходим для морфогенеза клеток, и его мутация вызывает Wee1-зависимую задержку G2

    ,

    EMBO J.

    ,

    2002

    , т.

    21

    (стр.

    4863

    4874

    ) 12,.

    Регуляция формы клеток, инициации волосков на крыльях и актинового цитоскелета с помощью комплексов Trc / Fry и Wts / Mats

    ,

    Dev. Биол.

    ,

    2010

    , т.

    341

    (стр.

    360

    374

    ) 13,,,.

    Белки Mob человека регулируют серин-треониновые киназы NDR1 и NDR2

    ,

    J. Biol. Chem.

    ,

    2004

    , т.

    279

    (стр.

    24444

    24451

    ) 14,,,,,,,,,,,,,.

    Lats2 / Kpm требуется для эмбрионального развития, контроля пролиферации и целостности генома

    ,

    EMBO J.

    ,

    2004

    , vol.

    23

    (стр.

    3677

    3688

    ) 15,,,,.

    Регулирование протеинкиназы NDR2 посредством мультисайтового фосфорилирования и кальций-связывающего белка S100B

    ,

    J. Biol. Chem.

    ,

    2004

    , т.

    279

    (стр.

    23806

    23812

    ) 16,,,,,,,,. ,

    Нац. Genet.

    ,

    1999

    , т.

    21

    (стр.

    182

    186

    ) 17,,,,,.

    Нейрональные функции новой серин / треонинкиназы Ndr2

    ,

    J. Biol. Chem.

    ,

    2004

    , т.

    279

    (стр.

    45773

    45781

    ) 18,,,.

    Путь бегемотов-млекопитающих: от развития до рака и далее

    ,

    J. Biochem.

    ,

    2011

    , т.

    149

    (стр.

    361

    379

    ) 19,,,,,,.

    Контроль ветвления и укладки дендритов сигнальным путем Tricornered-kinase / Furry в сенсорных нейронах Drosophila

    ,

    Cell

    ,

    2004

    , vol.

    119

    (стр.

    245

    256

    ) 20,,,.

    Фосфорегуляция Cbk1 имеет решающее значение для управления транскрипцией и морфогенезом сети RAM

    ,

    J.Cell Biol.

    ,

    2006

    , т.

    175

    (стр.

    755

    766

    ) 21,,,.

    Cbk1p, белок, подобный киназе миотонической дистрофии человека, необходим для нормального морфогенеза у Saccharomyces cerevisiae

    ,

    EMBO J.

    ,

    2000

    , vol.

    19

    (стр.

    4524

    4532

    ) 22,,,.

    cot-1, ген, необходимый для удлинения гиф в Neurospora crassa , кодирует протеинкиназу

    ,

    EMBO J.

    ,

    1992

    , т.

    11

    (стр.

    2159

    2166

    ) 23,,,.

    Форма нейрональных клеток и инициация нейритов регулируются Ndr-киназой Sax-1 и членом семейства серин / треонинкиназ Orb6 / COT-1 / Warts

    ,

    Mol. Биол. Ячейка

    ,

    2000

    , т.

    11

    (стр.

    3177

    3190

    ) 24,,,.

    Кальций-регуляция протеинкиназы Ndr, опосредованная кальций-связывающими белками S100

    ,

    EMBO J.

    ,

    1998

    , т.

    17

    (стр.

    5913

    5922

    ) 25,,,,,,,,.

    Анализ экспрессии генов протоковой карциномы молочной железы in situ

    ,

    Clin. Cancer Res.

    ,

    2002

    , т.

    8

    (стр.

    3788

    3795

    ) 26,,,,,,,,,,,,,,,.

    Систематические вариации в паттернах экспрессии генов в линиях раковых клеток человека

    ,

    Nat. Genet.

    ,

    2000

    , т.

    24

    (стр.

    227

    235

    ) 27,,,,,.

    Опухолевые супрессоры MST1 и hMOB1 контролируют дупликацию центросом человека путем регулирования фосфорилирования киназы NDR

    ,

    Curr. Биол.

    ,

    2009

    , т.

    19

    (стр.

    1692

    1702

    ) 28,,,,,. Киназа

    NDR активируется RASSF1A / MST1 в ответ на стимуляцию рецептора Fas и способствует апоптозу

    ,

    Curr. Биол.

    ,

    2008

    , т.

    18

    (стр.

    1889

    1895

    ) 29,,,,,,.

    Удаление киназы NDR1 предрасполагает мышей к развитию Т-клеточной лимфомы

    ,

    Sci. Сигнал.

    ,

    2010

    , т.

    3

    стр.

    ra47

    30,,,,.

    Сигнальный путь Hippo координирует клеточную пролиферацию и апоптоз путем инактивации Yorkie, гомолога Drosophila YAP

    , клетки

    ,

    2005

    , vol.

    122

    (стр.

    421

    434

    ) 31,,,,,.

    SCALLOPED взаимодействует с YORKIE, ядерным эффектором пути подавления опухолей гиппопотама у Drosophila

    ,

    Curr. Биол.

    ,

    2008

    , т.

    18

    (стр.

    435

    441

    ) 32,,.

    Ортолог Drosophila Mst, гиппопотам, ограничивает рост и пролиферацию клеток и способствует апоптозу

    ,

    Cell

    ,

    2003

    , vol.

    114

    (стр.

    457

    467

    ) 33,,,,.

    Drosophila киназа семейства Ste20 dMST действует как опухолевый супрессор, ограничивая пролиферацию клеток и способствуя апоптозу

    ,

    Genes Dev.

    ,

    2003

    , т.

    17

    (стр.

    2514

    2519

    ) 34,,.

    Доказательства наличия регулирующего механизма обратной связи по стабилизации роста между Myc и Yorkie, гомологом Drosophila YAP

    ,

    Dev. Ячейка

    ,

    2010

    , т.

    19

    (стр.

    507

    520

    ) 35,,,,.

    Бантамная микроРНК является мишенью пути супрессора опухолей гиппопотама

    ,

    Curr. Биол.

    ,

    2006

    , т.

    16

    (стр.

    1895

    1904

    ) 36,,.

    Выбор фактора транскрипции в сигнальном пути Hippo: гомоторакс и йорковская регуляция микроРНК bantam в домене-предшественнике имагинального диска глаза Drosophila

    ,

    Genes Dev.

    ,

    2009

    , т.

    23

    (стр.

    2307

    2319

    ) 37,,,,,,.

    Salvador способствует как выходу из клеточного цикла, так и апоптозу у Drosophila и мутирует в линиях раковых клеток человека

    ,

    Cell

    ,

    2002

    , vol.

    110

    (стр.

    467

    478

    ) 38,.

    Путь Hippo регулирует микроРНК bantam для контроля пролиферации и апоптоза клеток у Drosophila

    ,

    Cell

    ,

    2006

    , vol.

    126

    (стр.

    767

    774

    ) 39,,,.

    hippo кодирует протеинкиназу семейства Ste-20, которая ограничивает пролиферацию клеток и способствует апоптозу в сочетании с сальвадором и бородавками

    ,

    Cell

    ,

    2003

    , vol.

    114

    (стр.

    445

    456

    ) 40,,,,,.

    Семейство факторов транскрипции TEAD / TEF Scalloped обеспечивает передачу сигналов Hippo в органах контроля

    ,

    Dev. Ячейка

    ,

    2008

    , т.

    14

    (стр.

    377

    387

    ) 41,,,,,,.

    YAP1 увеличивает размер органа и разрастает недифференцированные клетки-предшественники

    ,

    Curr. Биол.

    ,

    2007

    , т.

    17

    (стр.

    2054

    2060

    ) 42,,,,,,,,,.

    Выяснение универсального механизма контроля размера у Drosophila и млекопитающих

    ,

    Cell

    ,

    2007

    , vol.

    130

    (стр.

    1120

    1133

    ) 43,,,,,,,,,.

    Yap1 действует ниже α-катенина, чтобы контролировать эпидермальную пролиферацию

    ,

    Cell

    ,

    2011

    , vol.

    144

    (стр.

    782

    795

    ) 44,,.

    Молекулярное изменение супрессора опухолей h-бородавок / LATS1 в саркоме мягких тканей человека

    ,

    Lab Invest.

    ,

    2002

    , т.

    82

    (стр.

    1427

    1435

    ) 45,,,,,,.

    Подавление экспрессии мРНК LATS и LATS2 за счет гиперметилирования промотора и его связь с биологическим агрессивным фенотипом при раке груди человека

    ,

    Clin.Cancer Res.

    ,

    2005

    , т.

    11

    (стр.

    1380

    1385

    ) 46,,,,,,,.

    Подавление гена супрессора больших опухолей 2 (LATS2 / KPM) связано с плохим прогнозом при остром лимфобластном лейкозе

    ,

    Лейкоз

    ,

    2005

    , vol.

    19

    (стр.

    2347

    2350

    ) 47,,. Протеинкиназа

    Ndr регулируется фосфорилированием двух консервативных мотивов последовательности

    ,

    J.Биол. Chem.

    ,

    1999

    , т.

    274

    (стр.

    33847

    33850

    ) 48,,,,.

    Механизм Ca 2 + -опосредованная регуляция протеинкиназы NDR посредством аутофосфорилирования и фосфорилирования вышестоящей киназой

    ,

    J. Biol. Chem.

    ,

    2003

    , т.

    278

    (стр.

    6710

    6718

    ) 49,,,.

    Супрессор опухолей Hippo действует с киназами NDR при укладке и поддержании дендритов.

    ,

    Nature

    ,

    2006

    , vol.

    443

    (стр.

    210

    213

    ) 50,,,,,.

    Ste20-подобная киназа Mst20 активирует киназу-супрессор больших опухолей человека Lats1

    ,

    Онкоген

    ,

    2005

    , vol.

    24

    (стр.

    2076

    2086

    ) 51,,,,.

    Регулирование протеинкиназы NDR путем фосфорилирования гидрофобных мотивов Ste20-подобной киназой MST3 млекопитающих

    ,

    Mol. Клетка. Биол.

    ,

    2005

    , т.

    25

    (стр.

    11019

    11029

    ) 52,.

    Два TORC и Akt

    ,

    Dev. Ячейка

    ,

    2007

    , т.

    12

    (стр.

    487

    502

    ) 53,,.

    Растущие роли пути mTOR

    ,

    Curr. Opin. Cell Biol.

    ,

    2005

    , т.

    17

    (стр.

    596

    603

    ) 54,,.

    Передача сигналов TOR в росте и метаболизме

    ,

    Cell

    ,

    2006

    , vol.

    124

    (стр.

    471

    484

    ) 55,,,,,,.

    TOR комплекс 2 млекопитающих контролирует актиновый цитоскелет и нечувствителен к рапамицину

    ,

    Nat. Cell Biol.

    ,

    2004

    , т.

    6

    (стр.

    1122

    1128

    ) 56,,,,,,,.

    Rictor, новый связывающий партнер mTOR, определяет нечувствительный к рапамицину и независимый от Raptor путь, который регулирует цитоскелет

    ,

    Curr. Биол.

    ,

    2004

    , т.

    14

    (стр.

    1296

    1302

    ) 57,,,,.

    Мишень рапамицинового комплекса 2 контролирует дендритную плитку сенсорных нейронов Drosophila через сигнальный путь Tricornered kinase

    ,

    EMBO J.

    ,

    2009

    , vol.

    28

    (стр.

    3879

    3892

    ) 58,,,,,,,.

    Контроль пролиферации и апоптоза клеток с помощью моб в качестве супрессора опухолей, маты

    ,

    Cell

    ,

    2005

    , vol.

    120

    (стр.

    675

    685

    ) 59,,,.

    Механизм активации протеинкиназы NDR (ядерной Dbf2-связанной) белком hMOB1

    ,

    J. Biol. Chem.

    ,

    2004

    , т.

    279

    (стр.

    35228

    35235

    ) 60,,,,,,.

    Drosophila Семейство белков Mob взаимодействует с родственными киназами Tricornered (Trc) и Warts (Wts)

    ,

    Mol. Биол. Ячейка

    ,

    2005

    , т.

    16

    (стр.

    4139

    4152

    ) 61,,,,,,,,.

    Треонин 74 из MOB1 является предполагаемым ключевым сайтом фосфорилирования MST2 для формирования каркаса для активации ядерной Dbf2-родственной киназы 1

    ,

    Онкоген

    ,

    2008

    , vol.

    27

    (стр.

    4281

    4292

    ) 62,,,,. Структура раствора ЯМР

    Mob1, белка митотической выходной сети, и его взаимодействие с пептидом киназы NDR

    ,

    J. Mol. Биол.

    ,

    2004

    , т.

    337

    (стр.

    167

    182

    ) 63,,,,,,,,.

    Роль стерильной 20-подобной киназы 2 млекопитающих фосфорилирования связующего 1B Mps one в активации ядерных Dbf-связанных киназ

    ,

    Genes Cells

    ,

    2009

    , vol.

    14

    (стр.

    1369

    1381

    ) 64,,.

    Фосфорилирование MOBKL1A / MOBKL1B с помощью MST1 и MST2 ингибирует пролиферацию клеток

    ,

    Curr.Биол.

    ,

    2008

    , т.

    18

    (стр.

    311

    321

    ) 65,,.

    Mob как опухолевый супрессор активируется гиппокиназой для подавления роста у Drosophila

    ,

    EMBO J.

    ,

    2007

    , vol.

    26

    (стр.

    1772

    1781

    ) 66,,,,,,,,,,.

    Зависимые от пути бегемота и независимые роли RASSF6

    ,

    Sci. Сигнал.

    ,

    2009

    , т.

    2

    стр.

    ra59

    67,,,,,.

    RASSF1A является частью комплекса, аналогичного Drosophila Hippo / Salvador / Lats опухолевой супрессорной сети

    ,

    Curr Biol.

    ,

    2007

    , т.

    17

    (стр.

    700

    705

    ) 68,,,,,.

    Ген пушистого у Drosophila важен для поддержания целостности клеточных расширений во время морфогенеза

    ,

    Development

    ,

    2001

    , vol.

    128

    (стр.

    2793

    2802

    ) 69,.

    Pag1p, новый белок, связанный с протеинкиназой Cbk1p, необходим для морфогенеза и пролиферации клеток в Saccharomyces cerevisiae

    ,

    Mol. Биол. Ячейка

    ,

    2002

    , т.

    13

    (стр.

    503

    514

    ) 70,,,,.

    Tricornered Ser / Thr протеинкиназа регулируется фосфорилированием и взаимодействует с Furry во время развития крыловых волосков Drosophila

    ,

    Mol.Биол. Ячейка

    ,

    2005

    , т.

    16

    (стр.

    689

    700

    ) 71,,,.

    Белок Drosophila Fry взаимодействует с trc и является высокоподвижным in vivo

    ,

    BMC Dev. Биол.

    ,

    2010

    , т.

    10

    стр.

    40

    72,,,,,.

    Белки LIM Ajuba являются негативными регуляторами сигнального пути Hippo

    ,

    Curr Biol.

    ,

    2010

    , т.

    20

    (стр.

    657

    662

    ) 73,.

    Нервные стволовые клетки в развитии млекопитающих

    ,

    Curr. Opin. Cell Biol.

    ,

    2006

    , т.

    18

    (стр.

    704

    709

    ) 74,,.

    YAP регулирует количество нейральных клеток-предшественников посредством фактора транскрипции TEA-домена

    ,

    Genes Dev.

    ,

    2008

    , т.

    22

    (стр.

    3320

    3334

    ) 75,,,,,,,.

    YAP1 амплифицируется и активируется в медуллобластомах, ассоциированных с hedgehog, и опосредует управляемую Sonic hedgehog пролиферацию нервных предшественников

    ,

    Genes Dev.

    ,

    2009

    , т.

    23

    (стр.

    2729

    2741

    ) 76,,,,,,,.

    Путь бегемота при дисплазии и карциноме верхних отделов желудочно-кишечного тракта человека: новый онкогенный путь

    ,

    Int. J. Gastrointest. Рак

    ,

    2006

    , т.

    37

    (стр.

    103

    109

    ) 77,,,,,.

    Сигнальный путь Hippo ограничивает онкогенный потенциал программы регенерации кишечника

    ,

    Genes Dev.

    ,

    2010

    , т.

    24

    (стр.

    2383

    2388

    ) 78,,,.

    Путь Salvador / Warts / Hippo контролирует рост регенеративной ткани у Drosophila melanogaster

    ,

    Dev. Биол.

    ,

    2011

    , т.

    350

    (стр.

    255

    266

    ) 79,,.

    Путь супрессора опухолей Hippo регулирует регенерацию стволовых клеток кишечника

    ,

    Development

    ,

    2010

    , vol.

    137

    (стр.

    4135

    4145

    ) 80,,,,,.

    Путь Hippo регулирует пролиферацию кишечных стволовых клеток во время регенерации взрослой средней кишки Drosophila

    ,

    Development

    ,

    2010

    , vol.

    137

    (стр.

    4147

    4158

    ) 81,.

    Бородавки и йорки опосредуют регенерацию кишечника, влияя на пролиферацию стволовых клеток

    ,

    Curr. Биол.

    ,

    2010

    , т.

    20

    (стр.

    1580

    1587

    ) 82,,,,.

    Бородавки гена-супрессора опухоли Drosophila кодируют гомолог киназы миотонической дистрофии человека и необходимы для контроля формы и пролиферации клеток.

    ,

    Genes Dev.

    ,

    1995

    , т.

    9

    (стр.

    534

    546

    ) 83,,,,.

    Идентификация опухолевых супрессоров в генетической мозаике: ген lats Drosophila кодирует предполагаемую протеинкиназу

    ,

    Development

    ,

    1995

    , vol.

    121

    (стр.

    1053

    1063

    ) 84,,,.

    Заставить нервные клетки-предшественники к циклу недостаточно, чтобы изменить решение клеточной судьбы и время дифференцировки нейронов в спинном мозге.

    ,

    Neural Dev.

    ,

    2008

    , т.

    3

    стр.

    4

    85,,,,,,,,,,,.

    Роль коактиватора транскрипции YAP в регуляции самообновления и дифференцировки стволовых клеток

    ,

    Genes Dev.

    ,

    2010

    , т.

    24

    (стр.

    1106

    1118

    ) 86,,,,,,,.

    Регуляторы роста бородавок / широчайших мышц и плавления взаимодействуют по бистабильной петле, определяя противоположные судьбы фоторецепторов Drosophila R8

    ,

    Cell

    ,

    2005

    , vol.

    122

    (стр.

    775

    787

    ) 87,,,,,,.

    Путь Hippo подавляет передачу сигналов Wnt, чтобы ограничить пролиферацию кардиомиоцитов и размер сердца

    ,

    Science

    ,

    2011

    , vol.

    332

    (стр.

    458

    461

    ) 88,,,,,,,,,,.

    Путь Hippo регулирует передачу сигналов Wnt / beta-catenin

    ,

    Dev. Ячейка

    ,

    2010

    , т.

    18

    (стр.

    579

    591

    ) 89,.

    Регулирование размера головного мозга посредством контроля выхода из клеточного цикла в нейральных предшественниках

    ,

    Science

    ,

    2002

    , vol.

    297

    (стр.

    365

    369

    ) 90,,,.

    Экспрессия внутриклеточного домена Notch 3 в клетках-предшественниках центральной нервной системы мышей является летальной и приводит к нарушению развития нервной трубки

    ,

    Mech.Dev.

    ,

    1996

    , т.

    59

    (стр.

    177

    190

    ) 91,.

    Градиент митогена дорсальной средней линии Wnts организует рост в ЦНС

    ,

    Development

    ,

    2002

    , vol.

    129

    (стр.

    2087

    2098

    ) 92,,,,,.

    Определение пути, подавляющего жировые опухоли

    ,

    Nat. Genet.

    ,

    2006

    , т.

    38

    (стр.

    1142

    1150

    ) 93,,.

    Влияние передачи сигналов fat-hippo и notch на пролиферацию и дифференцировку Drosophila optic neuroepithelia

    ,

    Development

    ,

    2010

    , vol.

    137

    (стр.

    2397

    2408

    ) 94,.

    Горизонтальная плотность клеток и регулярность мозаики в сетчатке пигментированной и альбиносной мышей

    ,

    J. Comp. Neurol.

    ,

    2002

    , т.

    454

    (стр.

    168

    176

    ) 95,,,,.

    Разнообразие ганглиозных клеток сетчатки млекопитающих

    ,

    J.Neurosci.

    ,

    2002

    , т.

    22

    (стр.

    3831

    3843

    ) 96,.

    Функциональная архитектура сетчатки глаза млекопитающих

    ,

    Physiol. Ред.

    ,

    1991

    , т.

    71

    (стр.

    447

    480

    ) 97,.

    Контроль развития дендритов

    ,

    Neuron

    ,

    2010

    , vol.

    40

    (стр.

    229

    242

    ) 98,,,.

    Механизмы, регулирующие создание, поддержание и реконструкцию дендритных полей

    ,

    Annu.Rev. Neurosci.

    ,

    2007

    , т.

    30

    (стр.

    399

    424

    ) 99,,,,.

    Изменение формы дендритов взрослых сенсорных нейронов Drosophila требует опосредованной матриксной металлопротеиназой модификации базальных мембран

    ,

    Dev. Ячейка

    ,

    2010

    , т.

    18

    (стр.

    621

    632

    ) 100,.

    Механосенсорная терминация и мозаика нейритов зависят от SAX-2 и киназы SAX-1

    ,

    Neuron

    ,

    2004

    , vol.

    44

    (стр.

    239

    249

    ) 101,,,.

    гены Polycomb взаимодействуют с генами-супрессорами опухолей гиппопотама и бородавок в поддержании дендритов сенсорных нейронов Drosophila

    ,

    Genes Dev.

    ,

    2007

    , т.

    21

    (стр.

    956

    972

    ) 102,.

    Дендритные аномалии при расстройствах, связанных с умственной отсталостью

    ,

    Cereb. Cortex

    ,

    2000

    , т.

    10

    (стр.

    981

    991

    ) 103,,,,,,,.

    Полиглутамин Атрофин вызывает нейродегенерацию у Drosophila , подавляя жир

    ,

    EMBO J.

    ,

    2011

    , vol.

    30

    (стр.

    945

    958

    )

    © Авторы 2011. Опубликовано Oxford University Press от имени Японского биохимического общества. Все права защищены

    границ | Новые роли NDR1 / 2 в инфекциях и воспалениях

    Введение

    Ядерная Dbf2-родственная (NDR) киназа NDR1 и NDR2 также известны как серин / треонинкиназа 38 (STK38) и серин / треониновая киназа 38, подобная (STK38L), соответственно.Они являются двумя членами семейства киназ NDR / LATS, подсемейства группы серин / треониновых киназ AGC (протеинкиназа A / G / C PKA / PKG / PKC-подобных), которые являются высококонсервативными от дрожжей до человека (1 , 2). Первая серин / треониновая киназа NDR, Dbf2p, была обнаружена у почкующихся дрожжей (3), а затем последовала идентификация гомологов в клетках человека (4). Геном млекопитающих кодирует четырех членов семейства киназ NDR / LATS: NDR1 (STK38), NDR2 (STK38L), LATS1 и LATS2 (1). Ортологи NDR также встречаются у разных видов: Cbk1p в Saccharomyces cerevisiae , Orb6p в Schizosaccharomyces pombe , сенсорное управление аксоном-1 (SAX-1) в Caenorhabditis elegans (Tricsoaster) в 5).NDR1 (Stk38) в основном распространяется в ядрах. NDR2, с другой стороны, определяется как цитоплазматическая киназа (4-7). В дополнение к центральному каталитическому домену киназы, NDR1 и NDR2 каждый имеет консервативный N-концевой регуляторный домен (NTR) и C-концевой гидрофобный мотив (8). NDR1 / 2 считались протеинкиназами, которые участвуют в различных биологических процессах, включая морфологические изменения, дупликацию центросом, клеточный цикл и апоптоз (9). Кроме того, исследования также показали, что киназы NDR участвуют в эмбриональном развитии (10), развитии нервной системы (11–14) и биологии рака (15, 16).Первоначально идентифицированный у Drosophila, путь Hippo представляет собой высококонсервативный путь передачи сигналов, который контролирует размер органа. Основные компоненты пути Hippo у млекопитающих включают: STE20-подобные серин / треониновые протеинкиназы 1 и 2 млекопитающих (MST1 / 2), серин / треониновые протеинкиназы AGC, супрессоры больших опухолей 1 и 2 (LAST1 / 2), семейство Salvador. Белок, содержащий домен WW 1 (SAV1), монополярный белок 1, связывающий веретено-одно (MOB1), коактиватор транскрипции Yes-связанный белок (YAP) и коактиватор транскрипции с PDZ-связывающим мотивом (TAZ) (17– 22).YAP / TAZ перемещаются в ядра и связываются с факторами транскрипции, такими как TEAD1 / 2/3/4, чтобы индуцировать экспрессию генов-мишеней, которые контролируют пролиферацию, выживание и миграцию клеток (23–26). Когда путь Hippo активирован, MST1 / 2 фосфорилирует SAV1, MOB1 и LATS1 / 2. После активации киназ LATS1 / 2 они фосфорилируют YAP / TAZ. Это приводит к цитоплазматической секвестрации и деградации YAP / TAZ, что ингибирует YAP / TAZ-управляемую пролиферацию, выживание и миграцию клеток. NDR1 / 2 были недавно идентифицированы как члены пути Hippo (5, 18, 27) и, как сообщалось, играют сходные роли, такие как LATS1 / 2, как вышестоящие киназы YAP (28–33).Недавние исследования продемонстрировали критические функции передачи сигналов Hippo при врожденном иммунитете (17, 24, 34). Например, мыши с нокаутом Mst1 / 2 более восприимчивы к сепсису, вызванному перевязкой слепой кишки и пункцией (CLP), по сравнению с мышами дикого типа (35). Новые данные показали, что NDR1 / 2 также играют решающую роль в врожденном иммунитете. Здесь мы рассмотрели роль NDR1 / 2 в воспалении и противомикробном врожденном иммунном ответе. Мы сосредоточили внимание на их регулирующих ролях в врожденном иммунитете в поведении, зависимом и независимом от пути Hippo.

    NDR регулирует врожденный иммунитет, опосредованный рецепторами распознавания образов

    Врожденная иммунная система — это первая линия защиты хозяина от вторжения микробов, включая бактерии, вирусы и грибы. Врожденный иммунный ответ инициируется распознаванием ассоциированных с патогенами молекулярных паттернов (PAMP) патогенов и ассоциированных с повреждениями молекулярных паттернов (DAMP) поврежденных клеток рецепторами распознавания паттернов (PRR). Члены PRR включают Toll-подобные рецепторы (TLR), лектиновые рецепторы C-типа (CLR), рецепторы, подобные I, индуцируемые ретиноевой кислотой (RIG), NOD-подобные рецепторы (NLR) и сенсоры ДНК.PAMP являются консервативными компонентами патогенов, таких как липополисахарид (LPS), манноза, пептидогликан (PGN), декстран, тейхоевая кислота (LTA), нуклеиновые кислоты (ДНК, РНК), пептидные вещества (жгутики и т. Д.), Липопротеины и т. Д. После того, как PAMP вторгшихся микробов распознаются PRR, нижестоящие сигнальные пути PRR активируются, вызывая врожденный иммунный ответ, сопровождающийся секрецией воспалительных цитокинов и интерферонов I типа (36, 37). CpG ДНК — типичный лиганд TLR9, расположенный на мембране эндосом.Наши предыдущие исследования показали, что NDR1 (Stk38) является негативным регулятором TLR9-опосредованного иммунного ответа в макрофагах. Механически NDR1 связывается с убиквитин E3 лигазой Smurf1. Это взаимодействие способствует Smurf1-опосредованному убиквитинированию и деградации митоген-активируемой протеинкиназы киназы 2 (MEKK2), которая важна для CpG-индуцированной активации ERK1 / 2 и последующей продукции TNF-α и IL-6. Однако MEKK2 не требуется для индуцированной ЛПС продукции TNF-α и IL-6. Следовательно, NDR1 ингибирует активацию ERK1 / 2 и снижает продукцию TNF-α и IL-6, индуцированную CpG в макрофагах.Напротив, дефицит NDR1 лишь незначительно влияет на LPS-индуцированную секрецию цитокинов. Дефицит NDR1 также увеличивает индуцированную CpG продукцию провоспалительных цитокинов in vivo . Например, было обнаружено, что Stk38-дефицитные мыши, инфицированные Escherichia coli , секретируют более высокие уровни TNF-α, IL-6 и демонстрируют более высокий уровень смертности, чем контрольные мыши дикого типа. Дефицит Stk38 также делает мышей более восприимчивыми к CLP-индуцированному полимикробному сепсису, чем контрольные мыши. Точно так же нокдаун NDR2 (Stk38L) с помощью siRNA увеличивал CpG-индуцированную секрецию IL-6, предполагая, что NDR2 функционально подобен NDR1 в регулировании продукции TLR9-опосредованных воспалительных цитокинов.Взятые вместе, наши результаты показали, что NDR1 предотвращает чрезмерное производство воспалительных цитокинов, ингибируя TLR9-опосредованный врожденный иммунный ответ. Таким образом, NDR1 играет важную роль в защите хозяина от TLR9-опосредованного воспаления (38).

    Предыдущее исследование показало, что киназы NDR1 и NDR2 были включены в частицы ВИЧ-1. Кроме того, NDR1 и NDR2 могут расщепляться протеазой ВИЧ-1, которая ингибирует активность NDR1 / 2 (39). Это открытие привлекает наше внимание к связи между NDR1 / 2 и вирусной инфекцией.MiR146a ингибирует передачу сигналов TLR, воздействуя на IRAK1, TRAF6, STAT1 и IRAK2 (40–44), которые важны для противовирусного иммунного ответа. Недавнее исследование показало, что NDR1 действует как регулятор транскрипции, связываясь с межгенной областью miR146a, которая подавляет транскрипцию miR146a, способствуя трансляции STAT1. Это происходит независимо от активности киназы NDR. Трансляция STAT1 впоследствии увеличивает продукцию IFN типа I, провоспалительных цитокинов и генов, стимулированных интерфероном (ISG), для противовирусного иммунного ответа.Эти данные показали, что NDR1 положительно регулирует пути IFN типа I и типа II и усиливает противовирусный иммунный ответ (6). Киназа гликоген-синтазы 3β (GSK3β) и STAT1 являются важными участниками противовирусного иммунного ответа. GSK3β способствует активации STAT1, индуцированной IFN (45–47). В то время как GSK3β ингибирует активацию NDR1, NDR1 снижает фосфорилирование GSK3β, способствует активации GSK3β и облегчает продукцию IFN типа I, индуцированную поли (I: C) (7, 48). Между тем, NDR2, как сообщается, способствует RIG-I-опосредованному противовирусному иммунному ответу, напрямую связываясь с RIG-I и TRIM25, тем самым облегчая образование комплекса RIG-I / TRIM25 и усиливая K63-связанное полиубиквитинирование RIG-I (49) ( Рисунок 1).В целом, эти данные продемонстрировали, что NDR1 / 2 подавляет TLR-опосредованное воспаление, но положительно регулирует опосредованный RIG-I противовирусный иммунный ответ. Неясно, почему NDR1 ингибирует индуцированную CpG продукцию воспалительных цитокинов, но увеличивает индуцированную вирусом продукцию воспалительных цитокинов. Возможно, что мишень NDR1, MEKK2, которая способствует индуцированной CpG продукции воспалительных цитокинов, играет иную роль в противовирусном врожденном иммунитете. Как сообщалось, MEKK2 в экзосомах опухолевого происхождения противодействует врожденному противовирусному иммунитету (50).Кроме того, CpG запускает передачу сигнала TLR и продукцию воспалительных цитокинов намного быстрее, чем вирусная инфекция. Не исключено, что изменение miR146a и STAT1 под действием NDR1 не так эффективно в повышающей регуляции продукции воспалительных цитокинов, индуцированной CpG, как в повышающей регуляции индуцированной вирусом продукции воспалительных цитокинов. Отрицательная или положительная роль NDR1 в индуцированном CpG и вирусом врожденном иммунитете может быть чистым результатом его регуляции MEKK2, STAT1, GSK3 и других неизвестных молекул в различных условиях.

    Рисунок 1 . NDR1 / 2 регулируют врожденный иммунитет, опосредованный RIG-I. RIG-I воспринимает вирусные нуклеиновые кислоты вирусов и активирует нижестоящие сигнальные пути, чтобы инициировать иммунный ответ. NDR2 напрямую связывается с RIG-I и TRIM25, тем самым облегчая образование комплекса RIG-I / TRIM25 и усиливая полиубиквитинирование RIG-I. Убиквитинирование RIG-I дополнительно способствует продукции IFN типа I, поэтому противовирусный иммунный ответ усиливается. NDR1 способствует активности GSK3β.GSK3β способствует активации STAT1, а затем способствует экспрессии генов, стимулированных IFN (ISG). STAT1 ингибируется miR146a. Связываясь с промотором miR146a, NDR1 ингибирует опосредованную NF-κB экспрессию miR146a и впоследствии снимает ингибирование экспрессии STAT1 с помощью miR146a.

    NDR регулирует воспаление, индуцированное цитокинами

    Инфекция и повреждение тканей — две основные причины воспаления. В этих обстоятельствах иммунная система высвобождает провоспалительные цитокины для устранения патогенов или поврежденных клеток и высвобождает противовоспалительные цитокины, чтобы сбалансировать воспалительный ответ, предотвращая иммунное повреждение.Оба предыдущих цитокина образуют хрупкий баланс иммунной системы. Чрезмерная секреция провоспалительных цитокинов может вызвать серьезные воспалительные заболевания (51). Новые данные свидетельствуют о том, что основные воспалительные цитокины, фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и интерлейкин 17 (IL-17) связаны с аутоиммунными заболеваниями (52–55). В частности, IL-17 участвует в энцефаломиелите (EAE), ревматоидном артрите (RA) и IBD. Более того, было обнаружено, что уровни IL-17 повышены у пациентов с рассеянным склерозом (MS) и язвенным колитом (UC) (56–60).NDR1 способствует TNFα-индуцированной активации NF-κB через свою киназную активность, взаимодействуя с множеством сигнальных компонентов в сигнальном пути NF-κB. Таким образом, он действует как положительный регулятор TNFα-индуцированного воспаления (61). Исследование Ma C продемонстрировало, что NDR1 способствует патологическому процессу IBD и EAE in vivo , облегчая опосредованное IL-17 и TNF-α воспаление. NDR1 конкурентно связывается с TRAF3, таким образом, функционирует как положительный регулятор передачи сигнала IL-17 (62).Сообщалось, что супрессор передачи сигналов цитокинов 2 (SOCS2) является лигазой E3 для NDR1, а сверхэкспрессия SOCS2 ингибирует NDR1-индуцированную TNFα-стимулированную активность NF-κB (63). Тем не менее, недавнее исследование показало, что NDR2 ингибирует передачу сигналов IL-17, способствуя убиквитинизации и деградации Smurf1-опосредованной MEKK2. Следовательно, нокдаун NDR2 усиливает индуцированную IL-17 активацию MAPK и NF-κB и значительно увеличивает индуцированную IL-17 экспрессию IL-6, CXCL2 и CCL20. Эти результаты предполагают, что NDR2 снимает воспаление, связанное с IL-17 (64).В заключение, NDR1 способствует воспалению, опосредованному IL-17 и TNF-α, в то время как NDR2 подавляет воспаление, связанное с IL-17 (рис. 2). Из-за решающей роли IL-17 и TNF-α в аутоиммунных заболеваниях и вклада NDR1 в передачу сигналов IL-17, NDR1 может быть потенциальной мишенью для открытия лекарств от аутоиммунных заболеваний, таких как EAE, RA, IBD, MS и UC. .

    Рисунок 2 . NDR1 / 2 регулируют индуцированный IL-17 воспалительный ответ. NDR1 конкурентно связывается с TRAF3 и, следовательно, подавляет TRAF3-ингибированную комбинацию между Act1 и TRAF6.Это приводит к усилению передачи сигналов IL-17 и увеличению выработки воспалительных цитокинов. NDR2 способствует убиквитинизации и деградации MEKK2, подавляя передачу сигналов IL-17, тем самым предотвращая чрезмерную секрецию воспалительных цитокинов.

    Обсуждение

    В совокупности мы суммировали роль NDR1 / 2 в врожденном иммунитете, выяснив их роль в воспалении и противомикробном иммунном ответе. Хотя важная роль NDR1 / 2 в врожденном иммунитете была выявлена, точный механизм, с помощью которого они регулируют врожденный иммунитет, полностью не выяснен.Кроме того, было обнаружено, что NDR1 / 2 фосфорилирует YAP и способствует деградации YAP. Сообщается, что YAP противодействует противовирусному врожденному иммунному ответу за счет прямого связывания с регуляторным фактором 3 интерферона (IRF3) или TANK-связывающей киназой 1 (TBK1) (65, 66). В контексте вирусной инфекции остается неясным, подавляют ли NDR1 / 2 продукцию интерферона I типа через YAP для усиления противовирусного иммунного ответа. YAP нарушает поляризацию макрофагов M2 и способствует активации макрофагов M1 (67).Остается неясным, регулирует ли NDR1 индуцированное CpG воспаление посредством модуляции фосфорилирования и деградации YAP. Более того, учитывая роль NDR1 в экспрессии и активации STAT1 и YAP, может быть стоит исследовать, регулирует ли NDR1 поляризацию макрофагов посредством фосфорилирования YAP. Известно, что мыши, подвергшиеся абляции NDR1, более склонны к развитию Т-клеточной лимфомы (68). Недавнее исследование показало, что NDR2 способствует активации LFA-1, индуцированной TCR, в Т-клетках (69). Интересно исследовать роль NDR1 / 2 в адаптивном иммунном ответе.Наконец, эксперименты in vitro и in vivo показали, что NDR1 / 2 регулируют воспаление и иммунный ответ. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить участие NDR1 / 2 в воспалении и иммунном ответе человека и можно ли их использовать в качестве терапевтических мишеней для иммунных заболеваний.

    Авторские взносы

    XY, HA и YZ разработали и рецензировали статью и участвовали в составлении рукописи. НЕТ редактировал и рецензировал рукопись.Все авторы одобрили окончательный вариант рукописи.

    Финансирование

    Это исследование было поддержано Национальным фондом естественных наук Китая (81471537) и Программой для профессоров специального назначения (востоковедом) в Шанхайских высших учебных заведениях и междисциплинарным проектом клинической иммунологии традиционной китайской медицины в Шанхае (30304113598).

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Список литературы

    1. Корнилс Х., Колер Р.С., Хергович А., Хеммингс Б.А. Нижестоящий от человеческих киназ NDR: влияние на стабильность белков c-myc и p21 для контроля развития клеточного цикла. клеточного цикла. (2011) 10: 1897–904. DOI: 10.4161 / cc.10.12.15826

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    3. Johnston LH, Eberly SL, Chapman JW, Araki H, Sugino A. Продукт DBF2 гена клеточного цикла Saccharomyces cerevisiae имеет гомологию с протеинкиназами и периодически экспрессируется в клеточном цикле. Mol Cell Biol. (1990) 10: 1358–66. DOI: 10.1128 / MCB.10.4.1358

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    4. Миллуорд Т., Крон П., Хеммингс Б.А. Молекулярное клонирование и характеристика консервативной ядерной сериновой (треониновой) протеинкиназы. Proc Natl Acad Sci USA. (1995) 92: 5022–6. DOI: 10.1073 / pnas.92.11.5022

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    5. Хергович А., Стегерт М.Р., Шмитц Д., Хеммингс Б.А.Киназы NDR регулируют жизненно важные клеточные процессы от дрожжей до человека. Nat Rev Mol Cell Biol. (2006) 7: 253–64. DOI: 10.1038 / nrm1891

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    6. Лю З., Цинь Ц., Ву Ц, Ли Х, Шоу Дж, Ян И и др. Подавленная протеинкиназа NDR1 подавляет врожденный иммунный ответ, инициируя петлю обратной связи miR146a-STAT1. Nat Commun. (2018) 9: 2789. DOI: 10.1038 / s41467-018-05176-7

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    7.Сюй К., Се Х, Ци Г, Вен П, Ху З, Хан К. и др. STK38 белого амура регулирует экспрессию IFN I, снижая уровень фосфорилирования GSK3beta. Dev Comp Immunol. (2019) 99: 103410. DOI: 10.1016 / j.dci.2019.103410

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    9. Корнилс Х., Колер Р.С., Хергович А., Хеммингс Б.А. Киназы NDR человека контролируют переход клеточного цикла G (1) / S, напрямую регулируя стабильность p21. Mol Cell Biol. (2011) 31: 1382–95.DOI: 10.1128 / MCB.01216-10

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    10. Schmitz-Rohmer D, Probst S, Yang ZZ, Laurent F, Stadler MB, Zuniga A, et al. Киназы NDR необходимы для сомитогенеза и образования сердечных петель во время эмбрионального развития мышей. PLoS ONE. (2015) 10: e0136566. DOI: 10.1371 / journal.pone.0136566

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    12. Du Y, Ge MM, Xue W., Yang QQ, Wang S, Xu Y, et al.Хроническое воздействие свинца и смешанные факторы взаимодействия областей гендера и мозга на рост дендритов, зрелость шипов и киназу NDR. PLoS ONE. (2015) 10: e0138112. DOI: 10.1371 / journal.pone.0138112

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    13. Demiray YE, Rehberg K, Kliche S, Stork O. Киназа Ndr2 контролирует рост нейритов и ветвление дендритов посредством экспрессии интегрина α1. Front Mol Neurosci. (2018) 11:66. DOI: 10.3389 / fnmol.2018.00066

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    14. Leger H, Santana E, Leu NA, Smith ET, Beltran WA, Aguirre GD, et al. Киназы Ndr регулируют пролиферацию и гомеостаз интернейронов сетчатки. Научный доклад (2018) 8: 12544. DOI: 10.1038 / s41598-018-30492-9

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    16. Чжан Л., Тан Ф, Терраччиано Л., Хайнкс Д., Колер Р., Биче С. и др. NDR функционирует как физиологическая киназа YAP1 в кишечном эпителии. Curr Biol. (2015) 25: 296–305. DOI: 10.1016 / j.cub.2014.11.054

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    20. Авруч Дж., Чжоу Д., Фитамант Дж., Бардиси Н., Моу Ф., Барруфет Л. Р.. Протеинкиназы пути Hippo: регуляция и субстраты. Semin Cell Dev Biol. (2012) 23: 770–84. DOI: 10.1016 / j.semcdb.2012.07.002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    25. Xu X, Jaeger ER, Wang X, Lagler-Ferrez E, Batalov S, Mathis NL, et al.Mst1 управляет разделением миозина IIa интегринов с низким и высоким сродством во время миграции Т-клеток. PLoS ONE. (2014) 9: e105561. DOI: 10.1371 / journal.pone.0105561

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    26. Нишикими А., Исихара С., Одзава М., Это К., Фукуда М., Кинаши Т. и др. Rab13 действует ниже киназы Mst1, доставляя интегрин LFA-1 на поверхность клетки для доставки лимфоцитов. Sci Signal. (2014) 7: ra72. DOI: 10.1126 / scisignal.2005199

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    28. Лю Б., Чжэн Ю., Инь Ф, Ю. Дж., Сильверман Н., Пан Д. Передача сигналов от гиппопотама, опосредованная толл-рецептором, контролирует врожденный иммунитет у дрозофилы. Ячейка. (2016) 164: 406–19. DOI: 10.1016 / j.cell.2015.12.029

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    32. Танг Ф., Гилл Дж., Фихт Х, Бартлотт Т., Корнилс Х., Шмитц-Ромер Д. и др. Киназы NDR1 / 2 действуют ниже гомолога Hippo MST1, опосредуя выход тимоцитов из тимуса и подвижность лимфоцитов. Sci Signal. (2015) 8: ra100. DOI: 10.1126 / scisignal.aab2425

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    35. Geng J, Sun X, Wang P, Zhang S, Wang X, Wu H, et al. Киназы Mst1 и Mst2 положительно регулируют фагоцитарную индукцию активных форм кислорода и бактерицидную активность. Nat Immunol. (2015) 16: 1142–52. DOI: 10.1038 / ni.3268

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    38. Вэнь М., Ма Х, Ченг Х, Цзян В., Сюй Х, Чжан И и др.Протеинкиназа Stk38 предпочтительно ингибирует активируемые TLR9 воспалительные реакции, способствуя убиквитинированию MEKK2 в макрофагах. Nat Commun. (2015) 6: 7167. DOI: 10.1038 / ncomms8167

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    39. Девро Э., Сильвер П.А., Энгельман А. ВИЧ-1 включает и протеолитически обрабатывает серин-треониновые киназы человека NDR1 и NDR2. Вирусология. (2005) 331: 181–9. DOI: 10.1016 / j.virol.2004.10.023

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    40.Таганов К.Д., Болдин М.П., ​​Чанг К.Дж., Балтимор Д. NF-kappaB-зависимая индукция микроРНК miR-146, ингибитора, нацеленного на сигнальные белки врожденных иммунных ответов. Proc Natl Acad Sci USA. (2006) 103: 12481–6. DOI: 10.1073 / pnas.0605298103

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    41. Hou ZH, Han QJ, Zhang C, Tian ZG, Zhang J. miR146a нарушает IFN-индуцированный иммунный ответ против HBV путем подавления STAT1 в гепатоцитах. Liver Int. (2014) 34: 58–68. DOI: 10.1111 / liv.12244

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    42. Лу Л.Ф., Болдин М.П., ​​Чаудри А., Лин Л.Л., Таганов К.Д., Ханада Т. и др. Функция miR-146a в контроле опосредованной Treg-клетками регуляции Th2-ответов. Ячейка. (2010) 142: 914–29. DOI: 10.1016 / j.cell.2010.08.012

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    43. Тан И, Ло Х, Цуй Х, Ни Х, Юань М, Го И и др. МикроРНК-146A способствует аномальной активации пути интерферона I типа при волчанке человека, воздействуя на ключевые сигнальные белки. Arthritis Rheum. (2009) 60: 1065–75. DOI: 10.1002 / art.24436

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    44. Хоу Дж, Ван П, Линь Л., Лю Х, Ма Ф, Ан Х и др. Обратная связь MicroRNA-146a ингибирует RIG-I-зависимую продукцию IFN типа I в макрофагах, воздействуя на TRAF6, IRAK1 и IRAK2. J. Immunol. (2009) 183: 2150–8. DOI: 10.4049 / jimmunol.0

    7

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    45. Цай С.К., Кай Джи, Хуанг В.С., Ван С.Й., Ван И, Чен С.Л. и др.Киназа-3бета гликоген-синтазы облегчает индуцированную IFN-гамма активацию STAT1 путем регулирования фосфатазы 2, содержащей домен Src-гомологии-2. J. Immunol. (2009) 183: 856–64. DOI: 10.4049 / jimmunol.0804033

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    46. Ван Х., Браун Дж., Гарсия Калифорния, Тан Й., Бенаканакере М.Р., Гринуэй Т. и др. Роль киназы гликогенсинтазы 3 в регуляции IFN-β-опосредованной продукции IL-10. J. Immunol. (2011) 186: 675–84.DOI: 10.4049 / jimmunol.1001473

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    47. Ван Х., Гарсия К.А., Рехани К., Чекич С., Алард П., Кинан Д.Ф. и др. Продукция IFN-бета клетками врожденного иммунитета, стимулированными TLR4, негативно регулируется GSK3-бета. J. Immunol. (2008) 181: 6797–802. DOI: 10.4049 / jimmunol.181.10.6797

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    48. Эномото А., Кидо Н., Ито М., Такамацу Н., Миягава К.Серин-треонинкиназа 38 регулируется киназой-3 гликогенсинтазы и модулирует гибель клеток, вызванную окислительным стрессом. Free Radic Biol Med. (2012) 52: 507–15. DOI: 10.1016 / j.freeradbiomed.2011.11.006

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    49. Лю З., Ву Ц., Пань Й., Лю Х., Ван Х, Ян И и др. NDR2 способствует противовирусному иммунному ответу, облегчая TRIM25-опосредованную активацию RIG-I в макрофагах. Sci Adv. (2019) 5: eaav0163.DOI: 10.1126 / sciadv.aav0163

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    50. Гао Л., Ван Л., Дай Т., Цзинь К., Чжан З., Ван С. и др. Экзосомы опухолевого происхождения противодействуют врожденному противовирусному иммунитету. Nat Immunol. (2018) 19: 233–45. DOI: 10.1038 / s41590-017-0043-5

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    56. Пак Х., Ли З., Ян ХО, Чанг Ш., Нуриева Р., Ван Й. Х. и др. Отдельная ветвь CD4 Т-клеток регулирует воспаление тканей, продуцируя интерлейкин 17. Nat Immunol. (2005) 6: 1133–41. DOI: 10.1038 / ni1261

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    57. Li N, Wang JC, Liang TH, Zhu MH, Wang JY, Fu XL, et al. Патологическое открытие повышенной экспрессии интерлейкина-17 в синовиальной ткани пациентов с ревматоидным артритом. Int J Clin Exp Pathol. (2013) 6: 1375–9.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    58. Zhang Z, Zheng M, Bindas J, Schwarzenberger P, Kolls JK.Критическая роль передачи сигналов рецептора IL-17 в остром колите, вызванном TNBS. Воспаление кишечника. (2006) 12: 382–8. DOI: 10.1097 / 01.MIB.0000218764.06959.91

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    59. Венкен К., Хеллингс Н., Хенсен К., Рамменс Дж. Л., Стиниссен П. Память CD4 + CD127high Т-клетки пациентов с рассеянным склерозом продуцируют IL-17 в ответ на миелиновые антигены. J Neuroimmunol. (2010) 226: 185–91. DOI: 10.1016 / j.jneuroim.2010.05.025

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    60. Fonseca-Camarillo G, Mendivil EJ, Mendivil-Rangel E, Furuzawa-Carballeda J, Yamamoto-Furusho JK. Экспрессия гена интерлейкина 17 и белка повышена у пациентов с язвенным колитом. Воспаление кишечника. (2011) 17: E135–6. DOI: 10.1002 / ibd.21816

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    62. Ма Ц., Лин В., Лю З., Тан В., Гаутам Р., Ли Х и др.Протеинкиназа NDR1 способствует воспалению, опосредованному IL-17 и TNF-альфа, путем конкурентного связывания TRAF3. EMBO Rep. (2017) 18: 586–602. DOI: 10.15252 / embr.201642140

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    63. Павел I, Батт Т.С., Иглесиас-Гато Д., Аль-Араими А., Аль-Хаддаби I, Альхаруси А. и др. Убиквитинлигаза Cullin5 (SOCS2) регулирует стабильность NDR1 / STK38 и трансактивацию NF-kappaB. Научный доклад (2017) 7: 42800. DOI: 10.1038 / srep42800

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    64.Ma X, Wang D, Li N, Gao P, Zhang M, Zhang Y. Гиппокиназа NDR2 ингибирует передачу сигналов IL-17, способствуя Smurf1-опосредованной убиквитинизации и деградации MEKK2. Mol Immunol. (2019) 105: 131–6. DOI: 10.1016 / j.molimm.2018.10.005

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    65. Ван С., Се Ф, Чу Ф, Чжан З., Ян Б., Дай Т. и др. YAP противодействует врожденному противовирусному иммунитету и нацелен на лизосомную деградацию посредством IKKε-опосредованного фосфорилирования. Nat Immunol. (2017) 18: 733–43. DOI: 10.1038 / ni.3744

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    66. Чжан К., Мэн Ф., Чен С., Плафф С.В., Ву С., Лю С. и др. Передача сигналов Hippo регулирует зондирование цитозольной нуклеиновой кислоты посредством YAP / TAZ-опосредованной блокады TBK1. Nat Cell Biol. (2017) 19: 362–74. DOI: 10.1038 / ncb3496

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    67. Чжоу X, Ли В., Ван С., Чжан П., Ван Ц., Сяо Дж. И др. YAP усугубляет воспалительное заболевание кишечника, регулируя поляризацию макрофагов M1 / ​​M2 и микробный гомеостаз кишечника. Cell Rep. (2019) 27: 1176–89.e5. DOI: 10.1016 / j.celrep.2019.03.028

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    68. Корнилс Х., Стегерт М.Р., Хергович А., Хайнкс Д., Шмитц Д., Дирнхофер С. и др. Удаление киназы NDR1 предрасполагает мышей к развитию Т-клеточной лимфомы. Sci Signal. (2010) 3: ra47. DOI: 10.1126 / scisignal.2000681

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    69. Waldt N, Seifert A, Demiray YE, Devroe E, Turk BE, Reichardt P, et al.Фосфорилирование филамина А по серину 2152 серин / треонинкиназой Ndr2 контролирует TCR-индуцированную активацию LFA-1 в Т-клетках. Front Immunol. (2018) 9: 2852. DOI: 10.3389 / fimmu.2018.02852

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Консервативная киназа NDR-киназа Orb6 контролирует рост поляризованных клеток посредством пространственной регуляции малой GTPase Cdc42

    @article {4a69747c0f384e94bbafd2dc745b61d2,

    title = «Консервированная киназа NDR-киназа Orb6c42», пространственная регуляция поляризованных клеток

    c42 GTP.

    abstract = «Консервативная киназа NDR регулирует клеточный морфогенез и рост поляризованных клеток в различных эукариотических клетках, от дрожжей до нейронов [1-4].Хотя исследования раскрыли механизм регуляции активности киназы NDR [4], механизм контроля морфологии с помощью NDR и эффекторы, которые опосредуют функцию NDR, неизвестны. С помощью химико-генетического подхода мы показали, что гомолог NDR делящихся дрожжей, Orb6 kinase, поддерживает рост поляризованных клеток на концах клеток, пространственно регулируя локализацию Cdc42 GTPase, ключевого регулятора морфологии. Потеря активности киназы Orb6 приводит к рекрутированию Cdc42 GTPase и Cdc42-зависимого формина For3, обычно обнаруживаемого только на концах клетки, на стороны клетки.Более того, мы показываем, что потеря активности киназы Orb6 ведет к эктопической латеральной локализации фактора обмена гуаниновых нуклеотидов Cdc42 (GEF) Gef1, но не другого Cdc42 GEF, Scd1. В соответствии с этими наблюдениями, делеция gef1 подавляет фенотип увеличенного диаметра клеток у мутантов orb6. Напротив, цитоскелет микротрубочек и локализация микротрубочек-зависимых маркеров полярности Tea1 и Tea4 не изменяются из-за потери активности киназы Orb6. Наши результаты показывают, что консервативная киназа NDR Orb6 регулирует полярность клеток, пространственно ограничивая локализацию и активность Cdc42 GTPase.»,

    keywords =» CELLBIO, CELLCYCLE, SIGNALING «,

    author =» Майтрейи Дас и Вили, {Дэвид Дж.}, Си Чен и Кавита Шах и Фульвия Верде «,

    note =» Информация о финансировании: Мы благодарим К. Шиодзаки (Калифорнийский университет в Дэвисе), П. Перес (Высший совет научных исследований / Университет Саламанки), Д. Джонсон (Вермонтский университет), Ф. Чанг (Колумбийский университет), Э. Мансер (Институт медицины Biology, Singapore) и K. Gull (Оксфордский университет) для различных штаммов, реагентов и антител.Мы также благодарим С. Леммона (Университет Майами), Дж. Д’Урсо (Университет Майами) и П. Переса за критическое прочтение рукописи; Дрожжевому клубу Университета Майами за полезные предложения; и А. Торбати за техническую помощь. Эта работа была поддержана грантом Национального научного фонда 0745129 и Комплексным онкологическим центром имени Сильвестра при Медицинской школе Университета Майами Миллера. «,

    год =» 2009 «,

    месяц = ​​август,

    день =» 11 «,

    doi =» 10.1016 / j.cub.2009.06.057 «,

    language =» English (US) «,

    volume =» 19 «,

    pages =» 1314-1319 «,

    journal =» Current Biology «,

    issn = «0960-9822»,

    publisher = «Cell Press»,

    number = «15»,

    }

    Доказательства того, что Ndr не является целью PDK1. A, 293 ячейки были …

    Контекст 1

    … субстраты для фосфоинозитид-зависимой киназы PDK1 (см. «Обсуждение»).Поэтому мы проверили возможность того, что Ndr тоже может быть целью PDK1. Меченый Myc PDK1 коэкспрессировался с HA-Ndr в клетках HEK-293, а затем Ndr подвергался иммунопреципитации и анализировался на киназную активность. Сверхэкспрессия PDK1 очень слабо влияет на активность HA-Ndr (фиг. 4A), хотя ее легко обнаружить с помощью вестерн-блоттинга (фиг. 4B). В том же эксперименте PDK1 вызывал 20-кратную активацию PH-PKB, установленного субстрата PDK1 (12). …

    Контекст 2

    … Поэтому мы проверили возможность того, что Ndr тоже может быть целью PDK1. Меченый Myc PDK1 коэкспрессировался с HA-Ndr в клетках HEK-293, а затем Ndr подвергался иммунопреципитации и анализировался на киназную активность. Сверхэкспрессия PDK1 очень слабо влияет на активность HA-Ndr (фиг. 4A), хотя ее легко обнаружить с помощью вестерн-блоттинга (фиг. 4B). В том же эксперименте PDK1 вызывал 20-кратную активацию PH-PKB, установленного субстрата PDK1 (12). …

    Контекст 3

    … хотя он эффективно аутофосфорилирован (данные не показаны). Некоторые субстраты PDK1 активируются, когда клетки подвергаются воздействию инсулина или IGF-1. Мы исследовали, способны ли эти лиганды активировать эндогенный Ndr в клетках HEK-293. Мы обнаружили, что эндогенный Ndr активировался в 15 раз при ОА, но не реагировал ни на инсулин, ни на IGF-1 (рис. 4C). Те же экстракты, которые использовались для измерения активности киназы Ndr на фиг. 4C, были подвергнуты иммуноблоттингу с использованием фосфоспецифического антитела, которое распознает фосфорилированный Ser-473 PKB (который аналогичен Thr-444 Ndr).Как и ожидалось, фосфорилирование PKB Ser-473 сильно индуцировалось как инсулином, так и IGF-1 (фиг. 4D). Отсутствие активации Ndr с помощью …

    Контекст 4

    … Субстраты PDK1 активируются, когда клетки подвергаются воздействию инсулина или IGF-1. Мы исследовали, способны ли эти лиганды активировать эндогенный Ndr в клетках HEK-293. Мы обнаружили, что эндогенный Ndr активировался в 15 раз при ОА, но не реагировал ни на инсулин, ни на IGF-1 (рис. 4C). Те же экстракты, которые использовались для измерения активности киназы Ndr на рис.4C, были подвергнуты иммуноблоттингу с использованием фосфоспецифического антитела, которое распознает фосфорилированный Ser-473 PKB (который аналогичен Thr-444 из Ndr). Как и ожидалось, фосфорилирование PKB Ser-473 сильно индуцировалось как инсулином, так и IGF-1 (фиг. 4D). Отсутствие активации Ndr инсулином или IGF-1 было подтверждено с использованием меченого эпитопом Ndr …

    Context 5

    … не показал ответа ни на инсулин, ни на IGF-1 (фиг. 4C). Те же экстракты, которые использовались для измерения активности киназы Ndr на рис.4C, были подвергнуты иммуноблоттингу с использованием фосфоспецифического антитела, которое распознает фосфорилированный Ser-473 PKB (который аналогичен Thr-444 из Ndr). Как и ожидалось, фосфорилирование PKB Ser-473 сильно индуцировалось как инсулином, так и IGF-1 (фиг. 4D). Отсутствие активации Ndr инсулином или IGF-1 было подтверждено с использованием меченного эпитопом Ndr, сверхэкспрессированного в клетках HEK-293 (данные не показаны). Поскольку Ndr не активировался в условиях, которые способствуют фосфорилированию и активации PKB, может оказаться, что киназа, активирующая Ndr, отличается от киназы, ответственной за…

    «Для эпителиальной трубки необходимы сигнальные компоненты киназы MOB- ~ NDR» Хуан Карлос Духарт

    Хуан Карлос Духарт

    Abstract

    Основная цель биологии развития — понять, как одна оплодотворенная клетка может дать начало множеству функциональных тканей и органов определенных размеров и форм, составляющих план тела взрослого человека. . За последние 25 лет генетики развития многое узнали о системах межклеточной коммуникации, которые необходимы для построения сложных тканей и органов.Например, на протяжении всего развития клетки общаются со своими соседями с помощью специализированных сигнальных молекул. Эти сигналы поучительны и предоставляют «принимающим сигнал» ячейкам информацию о пространстве и времени. То есть принимающие сигнал клетки «узнают» точно, где они расположены и на каком этапе развития они находятся; затем они используют эту информацию для руководства своим развитием. Например, получение инструктивных сигналов приводит к изменению клеточного поведения в принимающих сигнал клетках.Такое поведение имеет важное значение для развития многоклеточных организмов, таких как плодовые мушки и люди, и включает: деление или гибель клеток, изменение формы клеток и реорганизацию тканей, вызванную движением или миграцией клеток. Однако остается неясным, как клетки, принимающие сигналы, переводят инструктивные сигналы в соответствующие клеточные модели поведения, которые создают и формируют ткани и органы. Один из подходов к решению этого вопроса — изучение генов, продукты которых необходимы в принимающих сигнал клетках, чтобы вызывать изменения в клеточном поведении.

    Исследование, представленное в этой диссертации, сосредоточено на наборе генов, которые способствуют развитию простого слоя клеток, эпителия, в трехмерную эпителиальную трубку. В частности, я использовал подход, основанный на генетике, для исследования образования эпителиальных трубок в фолликулярном эпителии обыкновенной плодовой мушки Drosophila melanogaster.

    Фолликулярный эпителий — главный компонент органоподобной структуры, яйцевой камеры. В главе 1 этой диссертации я и мои соавторы представляем подробный литературный обзор камеры для яиц как экспериментальной системы.Яичная камера состоит из внутреннего кластера из 16 взаимосвязанных половых клеток, окруженных простым слоем клеток — фолликулярным эпителием. По мере развития яичных камер фолликулярный эпителий подвергается множеству циклов формирования паттерна — то есть в ответ на передачу сигналов клетками фолликулярный эпителий подразделяется на дискретные группы клеток, которые экспрессируют разные наборы генов. Каждая из этих групп клеток затем участвует в различных клеточных поведениях, которые в конечном итоге трансформируют общую архитектуру фолликулярного эпителия.В главе 1 этой диссертации дается подробное обсуждение каждого из этих видов клеточного поведения.

    Предыдущие исследования, проведенные в лаборатории Raftery, определили генетический инструмент, известный как ловушка энхансера, как мощный реагент для изучения того, как клетки взаимодействуют друг с другом, чтобы формировать структуру фолликулярного эпителия. Используя этот генетический инструмент, я идентифицировал ген mob2, который кодирует белок семейства Mob, в качестве кандидата в регулятор ремоделирования эпителия (см. Главу 4).Белки семейства Mob — это небольшие некаталитические регуляторные белки. Их лучше всего охарактеризована функция основных активаторов ядерных киназ, связанных с Dbf2 (NDR). В главе 2 этой диссертации я предоставляю подробный обзор литературы по регуляции NDR киназ с помощью белков семейства Mob, уделяя основное внимание Drosophila melanogaster. В главах 4 и 5 я исследую функцию генов, кодирующих белки семейства Mob и NDR, в контексте ремоделирования фолликулярного эпителия. У Drosophila имеется четыре гена, кодирующих белки семейства Mob (mob1, mob2, mob3 и mob4), и два гена, кодирующие киназы NDR (бородавки и треугольник).

    Чтобы исследовать функцию mob2, я произвел целенаправленную потерю функциональных аллелей (подробно описанных в главе 4), которые устраняют Mob2-зависимую регуляцию киназ семейства NDR. Используя эти недавно сгенерированные аллели, я обнаружил, что Mob2-зависимая регуляция киназ семейства NDR не является существенной. Гомозиготные мутанты mob2 жизнеспособны, фертильны и выглядят морфологически нормальными. Однако я обнаружил, что функция mob2 необходима для нормального образования эпителиальной трубки в яйцевой камере дрозофилы. Потеря функции mob2 приводит к образованию коротких и деформированных трубок.Используя тканеспецифический нокдаун, я также показал, что функция mob2 необходима в клетках фолликула, чтобы способствовать образованию нормальных эпителиальных трубок. Идентифицировав Mob2 как регулятор образования эпителиальных трубок, я затем попытался определить, необходимы ли одна или обе киназы NDR Drosophila аналогичным образом.

    В главе 5 этой диссертации я показал, что трехугловой нокдаун в клетках фолликула вызывает полностью проникающие дефекты в формировании эпителиальных трубок. Эти дефекты более серьезны, чем те, которые связаны с конститутивной потерей функции mob2.Более того, дефекты образования эпителиальных трубок, связанные с трехугловым нокдауном, предполагают, что трехугловые играют роль в клетках фолликулов, способствуя клеточному поведению, которое важно для самых ранних стадий образования трубок. Эти результаты открывают возможность того, что другие гены, кодирующие белки семейства Mob, могут компенсировать потерю функции mob2; или, альтернативно, что в яйцевой камере mob2 играет второстепенную роль в формировании эпителиальной трубки. В соответствии с последней интерпретацией, специфическое для фолликулярных клеток нокдаун mob4 вызывает полностью пенетрантные дефекты в формировании эпителиальных трубок, которые отражают трехуглеродный нокдаун (глава 5).

    Что такое ндр в камере: Недопустимое название

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

    Пролистать наверх