Бактериальные лизаты (ОМ-85) у детей: старые и новые возможности применения | #08/17
Инфекции дыхательных путей являются широко распространенной проблемой здоровья взрослых и детей, что влечет за собой повышенные экономические затраты во всем мире: до 20% медицинских консультаций, 30% пропусков работы и 75% всех назначений антибиотиков [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения они являются основной причиной смерти детей в возрасте до 5 лет во всем мире [2]. Частота инфекций снижается по мере взросления, но средний уровень заболеваемости у взрослых по-прежнему составляет два раза в год.
Острые респираторные заболевания (ОРЗ) поражают как верхние, так и нижние дыхательные пути и могут быть вызваны широким спектром микроорганизмов. Наиболее частой причиной болезни, как правило, являются вирусы, такие как вирусы гриппа и парагриппа, РС-вирус, аденовирус, риновирусы [1]. Однако некоторые бактерии вызывают осложнения ОРЗ, такие как острый средний отит, синусит, бронхит, пневмония.
Исследования показали, что общий процент осложнений составляет более 15%. Простые эпизоды респираторной инфекции, как правило, имеют хороший прогноз, но при рецидиве и/или бактериальной суперинфекции могут привести к многочисленным осложнениям, требующим различных медицинских и хирургических процедур, в частности, соответствующей антибактериальной терапии. Кроме того, продолжительность детской ОРЗ нередко затяжное. К тому же рекуррентные инфекции дыхательных путей могут быть вызваны различными видами бактерий, например,
Следует отметить, что транзиторные изменения в системе иммунитета у ребенка связаны с постепенным созреванием иммунной системы, что способствует частым ОРЗ.
Одним из традиционных терапевтических подходов для профилактики и лечения бактериальных инфекций дыхательных путей является прием антибиотиков, особенно при повторных эпизодах заболевания. Однако их эффективность существенно снизилась за эти годы (скорее всего из-за частого и неправильного употребления антибиотиков, которая изменила восприимчивость распространенных респираторных патогенов), таким образом сводя к минимуму преимущества для пациента. Поэтому вакцинация остается наиболее эффективным и целенаправленным методом профилактики респираторных инфекций [1]. Однако, к сожалению, современные возможности позволяют профилактировать лишь небольшое количество респираторных инфекций (грипп, пневмококковая, гемофильная), а возбудителей ОРЗ гораздо больше, чем существующих вакцин.
В настоящее время спектр иммунокорригирующих препаратов довольно широк, и следует отметить, что большинство иммунокорригирующих препаратов (стимуляторы, модуляторы) не имеют четкой селективности воздействия на различные звенья иммунной системы. Их использование требует строгого учета показаний и противопоказаний, динамического клинического и иммунологического контроля, а повторные курсы обычно проводят не чаще, чем 1–2 раза в год.
Большую популярность приобретают различные бактериальные иммуномодуляторы. Они могут быть системного (Бронхо-Мунал, Рибомунил, Бронхо-Ваксом и др.) или преимущественно топического действия (ИРС 19, Имудон).
Одним из современных высокоэффективных бактериальных иммуномодуляторов является ОМ-85 (торговое название Бронхо-Мунал, Бронхо-Ваксом), содержащий лиофилизированный лизат наиболее частых возбудителей острых респираторных заболеваний: Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Branhamella catarralis, Haemophilus influenzae, Klebsiella ozaenae, Streptococcus viridans. Препарат может назначаться детям с 6 месяцев (детские формы препарата) и зарекомендовал себя в качестве эффективного средства профилактики [4].
ОМ-85 применяют внутрь в капсулах, содержащих 3,5 мг лиофилизированного экстракта для детей с 6 месяцев и 7 мг для взрослых и детей с 12 лет. В кишечнике лиофилизованные бактерии оказывают действие на пейеровы бляшки, тем самым активируя Т- и В-лимфоциты. Иммунные клетки затем транспортируются с лимфой в лимфатические узлы брыжейки, чтобы созреть. Активированные иммунные клетки мигрируют в слизистую оболочку дыхательных путей и стимулируют врожденный и адаптивный иммунитет, а также выработку секреторных антител IgA в слизистой дыхательных путей [3, 4].
Защитный эффект от бактерий ОМ-85 реализует в основном из-за своей модулирующей роли на клеточный и гуморальный ответы. В частности, последние исследования показывают, что иммунопротекторное действие ОМ-85 опосредуется стимуляцией Th2-клеточного ответа [5], а также путем стимулирования синтеза иммуноглобулинов, в основном IgA В-лимфоцитами. Также ОМ-85 влияет на клеточный ответ, повышает врожденный иммунитет в респираторной системе, стимулируя фагоцитарную активность, тем самым увеличивая уничтожение вторгшихся патогенов [6]. Описаны различные механизмы, с помощью которых бактериальный лизат стимулирует фагоцитирующие клетки. Mauel и соавт. показали, что бактериальные иммуномодуляторы увеличивают производство супероксидов и нитритов альвеолярными макрофагами, тем самым повышая бактерицидный и цитолитический эффекты [7]. Кроме того, экспериментальные данные показали, что ОМ-85 повышает экспрессию молекул адгезии [8] и CD-14-независимый путь активации лейкоцитов. Более подробно основные механизмы действия ОМ-85 обобщены на рис.
Иммуностимулирующие компоненты ОМ-85, а именно: порин, муреин, и N-концевая часть липопротеина, вероятно, активируют иммунную систему путем связывания толл-подобных рецепторов (TLRs) [5, 9, 10].
Доказательства эффективности и безопасности ОМ-85 у детей
Увеличение как специфического, так и неспецифического ответа иммунной системы считается ключевым моментом при лечении и профилактике ОРЗ. В этой связи эффективность ОМ-85 в укреплении иммунной системы и сокращение количества ОРЗ были исследованы в значительном количестве клинических испытаний и проанализированы в систематических обзорах.
Большинство рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований, проведенных у детей с ОРЗ, продемонстрировали эффективность и безопасность ОМ-85.
Еще в 1993 г. Collet с соавт. изучено влияние лечения OM-85 у детей от 6 до 36 месяцев [11]. В то время как риск ≥ 4 ОРЗ/год в конце наблюдения был существенно ниже в группе лечения по сравнению с плацебо, выявлено снижение на 48% риска ≥ 3 эпизодов инфекции верхних дыхательных путей в течение уже 3-месячного периода лечения в группе, получавшей ОМ-85.
ОРЗ часто являются причиной пропущенных учебных дней у детей в возрасте от 6 до 13 лет. Одно из исследований показало эффективность профилактики повторных эпизодов респираторных инфекций с помощью ОМ-85 у детей, находящихся в детском доме и подверженных микробной контаминации [12]. По окончании исследования среднее количество ОРЗ в группе ОМ-85 составила 1,0 (0,0–3,0, 5-й и 95-й перцентиль), а в контрольной группе — 3,0 (2,0–5,0, 5-й и 95-й перцентиль) (р < 0,05). Кроме того, авторы показали, что лечение OM-85 значительно уменьшило количество пропущенных дней в школе, а также курсов антибиотиков и продолжительность заболевания (р < 0,001), по сравнению с плацебо.
Эффективность ОМ-85 для предотвращения ОРЗ у детей дошкольного и школьного возраста была подтверждена исследованием Gutiérrez-Tarango и соавт. [13]. В данном исследовании в дополнение к снижению количества и длительности респираторных инфекций в группе лечения по сравнению с плацебо (среднее ± SD: 5,04 ± 1,99 против 8,0 ± 2,55 соответственно) авторы наблюдали значительное снижение количества курсов антибиотиков (р < 0,001 в обоих случаях).
ОМ-85 значительно снижает средний уровень заболеваемости инфекцией верхних дыхательных путей на 16% (р < 0,05 по отношению к группе плацебо) у детей с повторными эпизодами ОРЗ у детей 3–8 лет [14]. Различия между двумя группами увеличились в течение 5-месячного периода наблюдения. При этом уменьшение частоты заболеваний верхних дыхательных путей, хотя и значительное, менее выражено, чем в предыдущих исследованиях. Эти параметры могут быть связаны с повышенной восприимчивостью к ОРЗ определенных групп [12] или вследствие экологических воздействий [13], что указывает на большую эффективность бактериальных лизатов у детей с повышенной восприимчивостью к респираторным инфекциям.
Несмотря на то, что увеличение частоты обострений астмы и синдрома бронхиальной обструкции, провоцируемых респираторными агентами, является основным в детской популяции, эти состояния обычно входят в число критериев исключения в педиатрических клинических испытаниях, поэтому данных по этому вопросу недостаточно. Тем не менее изучаются возможности профилактики бронхообструкции на фоне ОРЗ [15]. Современные методы терапии, включая ингаляционные кортикостероиды, имеют ограниченную эффективность в предотвращении вирус-индуцированных приступов затрудненного дыхания, возникающих у детей раннего возраста.
Многие исследования у взрослых продемонстрировали, что ОМ-85 увеличивает уровень секреторного IgA, а также IgA, IgG и IgM в в сыворотке крови [3].
Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование, проведенное у детей с острыми респираторными инфекциями, показало значительное снижение уровня IgG4 подкласса на фоне использования ОМ-85 [17]. Поскольку активная роль IgG4 подкласса была продемонстрирована в гиперчувствительности I типа, эти данные демонстрируют, что дополнительная терапия OM-85 может быть полезна для уменьшения тяжести ОРЗ у детей с аллергическими заболеваниями дыхательных путей.
Антигенный эффект ОМ-85 был изучен также в популяции детей с дефицитом IgA, с целью оценить риск развития аутоиммунных реакций [18]. В этом 4-летнем проспективном исследовании у 63 детей с дефицитом IgA, с повторными фебрильными инфекциями и инфекциями дыхательных путей, OM-85 назначался 37 детям. В конце исследования частота ОРЗ не отличалась в двух группах детей с дефицитом IgA. Однако при этом отсутствовали клинические и лабораторные аутоиммунные маркеры у детей, получивших лечение.
Общий эффект OM-85 в лечении инфекций дыхательных путей рассматривался также в систематических обзорах. Систематический качественный анализ 13 клинических исследований (2721 пациент) выявил слабое доказательство в пользу ОМ-85 для профилактики инфекций у детей, с тенденцией к уменьшению числа инфекций [19].
В 2010 г. Schaad провел систематический обзор для оценки эффективности ОМ-85 для профилактики ОРЗ у детей [20]. Восемь рандомизированных контролируемых исследований были включены в исследование (дети в возрасте 1–12 лет). Было показано снижение на 26,2% частоты респираторных инфекций. Результаты исследований были очень разнородны из-за клинических и методологических разнообразий. Однако автор указывает на то, что благоприятное действие ОМ-85 было особенно выражено у детей с высоким риском инфекций дыхательных путей.
В своем последнем обновлении систематического обзора «Иммуностимуляторы для профилактики инфекций респираторного тракта у детей» Del Rio Navarro и соавт. показали, что среди проанализированных 35 исследований (участников 4060, < 18 лет, не страдающих астмой, атопией или хроническими респираторными заболеваниями) наблюдалось в целом снижение ОРЗ на 40% [21, 22]. Они предположили, что лучший эффект от снижения заболеваемости зависит от фоновых состояний, и пришли к выводу, что иммуномодуляторы следует назначать только детям с доказанной высокой восприимчивостью к респираторным инфекциям [22].
Небольшое количество систематических обзоров связано с высокой гетерогенностью исследований и недостаточным количеством пациентов в некоторых исследованиях [3, 22].
Современные рекомендации предписывают возможность применения бактериальных лизатов в острый период заболевания и с профилактической целью. В острый период респираторных инфекций назначение препаратов более эффективно в сочетании с этиотропной терапией. В педиатрической практике используют детские формы ОМ-85, в которых содержится половинная взрослая доза бактериального лизата (0,0035 г). Для профилактики инфекционных заболеваний дыхательных путей препарат применяют тремя 10-дневными курсами с 20-дневными интервалами между ними [4]. Эффект ОМ-85 сохраняется в течение 6 месяцев, что важно для определения интервала между курсами. У детей с частыми повторными заболеваниями в течение года показано проведение двух трехмесячных курсов по 10 дней каждый месяц.
Для лечения препарат используется в остром периоде заболевания — по 1 капс. /сут до исчезновения симптомов заболевания, но не менее 10 дней. В последующие 2 мес возможно профилактическое применение препарата по 1 капс. в течение 10 дней с 20-дневным интервалом между курсами. У детей раннего возраста содержимое капсулы растворяют в небольшом количестве жидкости (молоко, чай, сок) [4].
Таким образом, эффективность и безопасность ОМ-85 были продемонстрированы в нескольких клинических испытаниях, а также в системных аналитических обзорах [23]. Профилактика респираторных инфекций является основополагающей в педиатрии, где частота острых и рецидивирующих инфекций дыхательных путей значительна. Соотношение риск/польза благоприятное при использовании OM-85 в качестве профилактики. Кроме того, важными являются данные в отношении снижения использования антибиотиков, облегчения симптомов и продолжительности болезни.
Имеются также данные о перспективах использования ОМ-85 у определенных групп пациентов, например, таких как пациенты ВИЧ-инфицированные, с хроническими заболеваниями легких, атопическим дерматитом [24–26]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы изучить эти данные и подтвердить положительные результаты при лечении OM-85, а также более точно определить оптимальную дозу и режим дозирования.
Литература
- Комплексный подход к лечению и профилактике острых респираторных инфекций у детей. Практическое руководство для врачей / Под ред. проф. Н. А. Геппе, проф. А. Б. Малахова. М., 2012. 47 с.
- Williams B. G., Gouws E., Boschi-Pinto C., Bryce J., Dye C. Estimates of world-wide distribution of child deaths from acute respiratory infections // Lancet Infect Dis. 2002, 2: 25–32. 10.1016/S1473–3099 (01)00170–0.
- MiceliSopo S., Onesimo R., Giorgio V., Fundarò C., Tabacco F., Calvani M. Efficacy of over-the-counter immunostimulants in the prevention of paediatric recurrent acute respiratory tract infections. Criticisms and pitfalls of available metanalyses // Eur Ann Allergy ClinImmunol. 2011, 43 (5): 157–161.
- Официальная инструкция препарата Бронхо-мунал.
Рег. номер П N011633/01 https://medi.ru/instrukciya/bronkho-munal-p_12515/. - Huber M., Mossmann M., Bessler W. G. Th2-orientated immunological properties of the bacterial extract OM-85 BV // Eur J Med Res. 2005, 10: 209–217.
- Rozy A., Chorostowska-Wynimko J. Bacterial immunostimulants — mechanism of action and clinical application in respiratory diseases // Pneumonol Alergol Pol. 2008, 76: 353–359.
- Mauel J., Van Pham T., Kreis B., Bauer J. Stimulation by a bacterial extract (Broncho-Vaxom) of the metabolic and functional activities of murine macrophages // Int J Immunopharmacol. 1989, 11: 637–645. 10.1016/0192–0561 (89)90149–5.
- Duchow J., Marchant A., Delville J. P., Schandene L., Goldman M. Upregulation of adhesion molecules induced by Broncho-Vaxom® on phagocytic cells // Int J Immunopharmacol. 1992, 14: 761–766. 10.1016/0192–0561 (92)90073-T.
- Alyanakian M. A., Grela F. , Aumeunier A., Chiavaroli C., Gouarin C., Bardel E., Normier G., Chatenoud L., Thieblemont N., Bach J. F. Transforming growth factor-beta and natural killer T-cells are involved in the protective effect of a bacterial extract on type 1 diabetes // Diabetes. 2006, 55: 179–185. 10.2337/diabetes.55.01.06.db05–0189.
- Navarro S., Cossalter G., Chiavaroli C., Kanda A., Fleury S., Lazzari A., Cazareth J., Sparwasser T., Dombrowicz D., Glaichenhaus N., Julia V. The oral administration of bacterial extracts prevents asthma via the recruitment of regulatory T cells to the airways // Mucosal Immunol. 2011, 4: 53–65. 10.1038/mi.2010.51.
- Collet J. P., Ducruet T., Kramer M. S., Haggerty J., Floret D., Chomel J. J., Durr F. The Epicrèche Research Group: Stimulation of nonspecific immunity to reduce the risk of recurrent infections in children attending day-care centers // Pediatr Infect Dis J. 1993, 12 (8): 648–652.
- Jara-Pérez J. V., Berber A. Primary prevention of acute respiratory tract infections in children using a bacterial immunostimulant: a double-masked, placebo-controlled clinical trial // Clin Ther. 2000, 22: 748–759.
- Gutiérrez-Tarango M. D., Berber A. Safety and efficacy of two courses of OM-85 BV in the prevention of respiratory tract infections in children during 12 months // Chest. 2001, 119: 1742–1748.
- Schaad U. B., Mütterlein R., Goffin H. BV-Child Study Group: Immunostimulation with OM-85 in children with recurrent infections of the upper respiratory tract: a double-blind, placebo-controlled multicenter study // Chest. 2002, 122: 2042–2049.
- Holt P. G., Sly P. D. Prevention of allergic respiratory disease in infants: current aspects and future perspectives // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2007, 7: 547–555.
- Razi C. H., Harmanci K., Abaci A., Özdemir O., Hizli S., Renda R., Keskin F. The immunostimulant OM-85 BV prevents wheezing attacks in preschool children // J Allergy Clin Immunol. 2010, 126: 763–769.
- Del-Río-Navarro B. E., Luis Sienra-Monge J. J., Berber A., Torres-Alcántara S., Avila-Castañón L., Gómez-Barreto D. Use of OM-85 BV in children suffering from recurrent respiratory tract infections and subnormal IgG subclass levels // Allergol Immunopathol (Madr). 2003, 31: 7–13.
- Karaca N. E., Gulez N., Aksu G., Azarsiz E., Kutukculer N. Does OM-85 BV prophylaxis trigger autoimmunity in IgA deficient children? // Int Immunopharmacol. 2011, 11: 1747–1751.
- Steurer-Stey C., Bachmann L. M., Steurer J., Tramèr M. R. Oral purified bacterial extracts in chronic bronchitis and COPD: systematic review // Chest. 2004, 126: 1645–1655.
- Schaad U. B. OM-85 BV, an immunostimulant in pediatric recurrent respiratory tract infections: a systematic review // World J Pediatr. 2010, 6: 5–12.
- Del-Rio-Navarro B. E., Espinosa-Rosales F. J., Flenady V., Sienra-Mongen J. J. L. Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children // Evid Based Child Health. 2012, 7: 629–717.
- Del-Rio-Navarro B. E., Blandon-Vigil V. Commentary on «Oral purified bacterial extracts in acute respiratory tract infections in childhood: a systematic review» // Eur J Pediatr. 2008, 167: 121–122.
- Fernando De Benedetto, Gianfranco Sevieri. Prevention of respiratory tract infections with bacterial lysate OM-85 bronchomunal in children and adults: a state of the art // Multidisciplinary Respiratory Medicine. 2013, 8: 33.
- Capetti.A, Zucchi P.., Landonio S, Terzi R., Argenteri B., Ricci E., Rizzardini G. XVIII International AIDS Conference. Efficacy and tolerability of OM-85 BV in the prevention of seasonal respiratory infections in HIV-infected patients at high risk of recurrent events. 2010, Abstract no. TUPE0097.
- Tang H., Fang Z., Xiu Q. On behalf of the Broncho-Vaxom Study Group (Shanghai, China): ERS Annual Congress. Efficacy and safety of bacterial lysates in patients with chronic obstructive pulmonary disease and exacerbation. 2011, Abstract number 3358.
- Bodemer C., Guillet G., Cambazard F., Boralevi F., Ballarini S., Milliet C. et al. Adjuvant treatment with the bacterial lysate (OM-85) improves management of atopic dermatitis: A randomized study // PLoS ONE. 2017, 12 (3): e0161555. http://doi.org.ololo.sci-hub.cc/10.1371/journal.pone.0161555https://medi.ru/instrukciya/bronkho-munal-p_12515/.
Н. Г. Колосова, кандидат медицинских наук
ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва
Контактная информация: kolosovan@mail.ru
Клинический эффект бактериальных лизатов в терапии респираторных и аллергических заболеваний uMEDp
Вторичная иммунная недостаточность характеризуется обратимыми нарушениями иммунной системы, ее адаптационных механизмов и других функций, снижающих иммунный ответ. У пациентов с аллергическими заболеваниями респираторного тракта, часто и длительно болеющих детей имеют место клинические и иммунологические особенности инфекционного и аллергического процесса. Это послужило основанием для использования в лечении данной группы больных бактериальных лизатов, в частности OM-85. Бактериальные лизаты стимулируют как неспецифический, так и специфический иммунный ответ на воздействие бактериальных патогенов, антигены которых входят в состав OM-85. В статье приведен клинический случай применения OM-85 у пациентки с бронхиальной астмой.
Таблица. Механизм действия бактериальных лизатов
Последние десятилетия отмечается рост заболеваний, связанных с нарушениями в системе иммунитета, торпидных к адекватной этиотропной терапии. Одна из причин развития подобной патологии – сочетание различных заболеваний, в частности вирусных инфекций, хронических воспалительных заболеваний бронхолегочной системы, урогенитального тракта, гнойно-септических хирургических заболеваний, с клиническими проявлениями синдрома вторичной иммунной недостаточности (ВИН). ВИН характеризуется нарушениями работы иммунной системы, ее адаптационных механизмов и других функций, снижающих иммунный ответ. Как правило, эти нарушения обратимы.
ВИН не только осложняет течение заболеваний, в том числе аллергических, прежде всего бронхиальной астмы, аллергодерматозов, острых токсико-аллергических реакций, но и способствует генерализации инфекции, развитию осложнений, торпидности к традиционным методам лечения, инвалидизации и увеличению летальности [1, 2]. Снижение эффективности стандартной базисной терапии и наличие клинических и лабораторных признаков ВИН с различными заболеваниями потребовали разработки и определения принципов назначения иммуномодуляторов. Сегодня практикующие врачи, интерес которых к иммуномодулирующей терапии возрос, должны иметь четкие представления об иммунотропных препаратах и критериях их назначения в комплексной терапии соматических заболеваний.
Определение и характеристика иммуномодуляторов микробного происхождения
Иммуномодуляторы – лекарственные средства с иммунотропной активностью, применение которых в терапевтических дозах способствует восстановлению функции иммунной системы. Иными словами, иммуномодуляторы приводят в норму измененные показатели и не влияют на нормальные показатели [3].
В настоящее время в России зарегистрировано множество препаратов, декларируемых как иммуномодуляторы, но далеко не все из них обладают доказательной базой. Между тем к выбору препарата следует подходить с позиции именно доказательной медицины. Среди основных клинических критериев эффективности иммуномодулирующих препаратов можно выделить удлинение периода ремиссии, существенное снижение числа обострений, уменьшение потребности в антибактериальных и других химиотерапевтических препаратах, улучшение качества жизни [4]. Метаанализ Кохрейновского центра (Cochrane Collaboration) был посвящен оценке эффективности применения иммуномодулирующих препаратов микробного происхождения у детей в целях профилактики острых респираторных инфекций (ОРИ). Результаты показали, что при использовании иммуномодулирующих препаратов частота острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) снижается в среднем на 40%.
Первыми из группы иммуномодуляторов микробного происхождения были применены бактериальные лизаты, приготовленные из различных штаммов бактерий (в частности, OM-85). Они играют роль поливалентной вакцины, увеличивая содержание специфических антител к микробам, входящим в состав препарата. О том, что клеточные органеллы, рибосомы, специализирующиеся на биосинтезе клеточных протеинов, наделены свойствами вакцины, было известно еще в 1950-е гг. [5]. Их высокий антигенный потенциал с выраженной иммуногенностью использовали при создании рибосомальных вакцин. Иммуномодулятор, полученный в результате разрушения бактериальных клеток, содержит большое число как антигенов (АГ), так и ассоциированных с микробами молекулярных паттернов (МАМП). Такой иммуномодулятор способен не только индуцировать/активировать адаптивный ответ против бактерий, АГ которых входят в состав препарата, но и потенцировать врожденные механизмы защиты от этих и других патогенов, относящихся к разным таксономическим группам. МАМП характеризуются плейотропным стимулирующим действием в отношении эффекторов врожденного иммунитета (нейтрофилов, моноцитов/макрофагов, дендритных клеток, лимфоцитов врожденного иммунитета). Кроме того, они выполняют функцию адъювантов, то есть усиливают адаптивный (АГ-специфический) ответ.
Для предотвращения и комплексного лечения инфекций дыхательных путей, полости рта и ЛОР-органов могут быть использованы лизаты бактерий, являющихся наиболее частыми возбудителями заболеваний указанных локализаций, в различных лекарственных формах (пероральной, сублингвальной, интраназальной и для рассасывания во рту) [6]. Рассматриваемую группу иммуномодуляторов можно условно разделить на препараты с преимущественно системным иммуностимулирующим действием (OM-85), основные фармакологические эффекты которых реализуются вдали от зоны первичной доставки бактериальных АГ и МАМП, и топические бактериальные лизаты, действующие главным образом в местах введения.
Необходимо учитывать, что повышенная восприимчивость к инфекциям развивается только под воздействием дополнительных неиммунологических факторов, например социально-гигиенических, а также при наличии хронических очагов инфекции, соматических заболеваний [2]. Причины повышенной заболеваемости неосложненными респираторными инфекциями в большинстве случаев остаются неясными, поэтому решение о назначении иммуномодулирующих препаратов должно основываться на клинических показаниях. Дисбактериозы слизистых оболочек, кожи, желудочно-кишечного тракта, бронхолегочной системы также способствуют изменению иммунологической реактивности организма, в то время как неблагоприятное эпидемиологическое окружение и плохая экология усугубляют патологический процесс, приводя к формированию повышенной чувствительности организма к вирусным и бактериальным инфекциям. Повторные инфекции становятся причинами острых и хронических синуситов, тонзиллитов, отитов, способствуют развитию хронической бронхолегочной и аллергической патологии, вторичной иммуносупрессии. Несмотря на перечисленные особенности иммунной системы у больных с различными хроническими соматическими заболеваниями, страдающими частыми респираторными инфекциями, способность к антителообразованию на вакцинные антигены сохраняется. Известно, что интеркуррентные инфекции достоверно чаще развиваются у часто болеющих пациентов и пациентов с аллергическими заболеваниями (20,9%), чем у здоровых лиц [1].
Таким образом, действие иммунотропных препаратов бактериального происхождения направлено на активацию моноцитарно-макрофагальной системы в отношении элиминации чужеродных в антигенном отношении субстанций.
ОМ-85: механизм действия и клиническая эффективность
К известным и хорошо изученным иммуномодуляторам бактериального происхождения относится препарат OM-85 – лиофилизированный лизат восьми видов бактерий, наиболее часто вызывающих инфекции дыхательных путей: Streptococcus pneumoniae, St. pyogenes, St. viridans, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, K. ozaenea, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis [3]. Пероральный прием препарата приводит к контакту антигенов возбудителей с макрофагами, находящимися в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Запускается процесс «праймирования» лимфоцитов, заключающийся в их активации и пролиферации с последующей презентацией их лимфоцитам МАLТ-системы (мукозо-ассоциированная лимфоидная ткань) в пейеровых бляшках. Праймированные лимфоциты покидают пейерову бляшку по лимфатическим сосудам и попадают в брыжеечный лимфоузел, затем мигрируют в кровь, где происходит их дальнейшая дифференцировка. В результате появляются коммитированные клоны В-лимфоцитов, продуцирующие специфические антитела к антигенам возбудителей. Кроме того, миграция коммитированных В-лимфоцитов из пейеровых бляшек в другие лимфоидные органы (миндалины глоточного кольца, лимфоузлы бронхолегочного аппарата и урогенитального тракта) и их последующая дифференциация в плазмоциты приводят к продукции высокоаффинного секреторного иммуноглобулина (Ig) класса A и развитию эффективной местной иммунной защиты против возбудителей. Секреторный IgA высокоустойчив к протеазам, что делает возможным его функционирование в секретах слизистых оболочек. Он характеризуется неспособностью связывать компоненты комплемента, что ведет к отсутствию повреждающего действия комплекса «антиген – антитело» на слизистые оболочки. Секреторный IgA препятствует адгезии микроорганизмов, их токсинов и аллергенов на эпителии слизистых оболочек, тем самым предотвращает их проникновение во внутреннюю среду организма. Антиадгезивные свойства секреторного IgA лежат в основе его антибактериальных, антивирусных и антиаллергенных свойств. Таким образом, пероральный прием OM-85 сопровождается продукцией антигенспецифического антительного ответа и повышением неспецифической резистентности в системе местного мукозального иммунитета [7]. Кроме того, OM-85 эффективен в отношении активации СD16+-клеток, повышения функциональной активности макрофагов, выработки ряда цитокинов и медиаторов (интерлейкин (ИЛ) 6, ИЛ-8, ИЛ-2, интерферон (ИФН) гамма). На фоне применения препарата одновременно отмечались увеличение продукции ИФН-альфа, снижение уровней ИЛ-4, фактора некроза опухоли (ФНО) альфа. Повышение уровня IgG усиливало межклеточные взаимодействия макрофагов, натуральных киллеров (таблица). Эти сдвиги можно интерпретировать как переключение иммунного ответа с Th2-типа на Th1-тип [8].
Включение иммуномодулирующих препаратов бактериального происхождения в комплексную терапию соматических заболеваний, протекающих в сочетании с ВИН, позволило добиться высокого клинического эффекта при разных патологиях.
Одним из перспективных направлений терапии при аллергических заболеваниях, в том числе бронхиальной астме (БА), признано применение OM-85. Одним из наиболее значимых триггеров БА являются рецидивирующие респираторные инфекции. Они способствуют не только гиперпродукции IgE и развитию гиперреактивности бронхиального дерева, но и усилению сенсибилизации организма к неинфекционным аллергенам. При этом возбудитель респираторной инфекции становится причинно-значимым аллергеном [9]. БА – наиболее распространенное хроническое заболевание у взрослых и детей. У детей раннего возраста чаще встречается вирус-индуцированный фенотип астмы [4]. Респираторные вирусы (рино-, адено-, метапневмо-, респираторно-синцитиальный, гриппа, парагриппа и др.) у детей поражают эпителий дыхательных путей. Наиболее частыми провоцирующими факторами бронхообструктивного синдрома у детей раннего возраста и обострений БА становятся вирусные инфекции [9]. Клиническая эффективность OM-85 обусловлена не только предупреждением ОРИ, нередко выступающих в качестве триггеров обострения, но и нормализацией соотношения Th1/Th2. OM-85 стимулирует синтез ИЛ-12 и ИФН-гамма и одновременно тормозит образование ИЛ-10. Это создает предпосылки для индукции Th1-типа иммунного ответа, что сопровождается угнетением продукции ИЛ-4, уменьшением синтеза IgE и хемотаксиса эозинофилов. В ряде случаев у пациентов с аллергической патологией формируются хронические очаги инфекции (хронический тонзиллит и пиелонефрит, синуситы), возникают дисбиотические изменения в составе микрофлоры кишечника. При иммунологическом обследовании выявляются признаки ВИН при использовании рутинных методов. При углубленном лабораторном обследовании, например в гемограмме, обнаруживают снижение содержания форменных элементов периферической крови, селективный дефицит IgA и IgG2, недостаток секреторного IgA, дисиммуноглобулинемию, уменьшение абсолютного количества B-лимфоцитов, незначительное (менее чем на 20%) снижение различных параметров иммунограммы (CD3, CD4, CD16), нарушение процессов интерферонообразования и ферментных систем на уровне клетки (снижение активности миелопероксидазы и повышение активности щелочной фосфатазы), сниженный фагоцитоз, уменьшение синтеза лизоцима, функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов, повышение уровня общего IgE [4].
Указанные клинические данные и результаты иммунологических исследований служат основанием для использования иммунотропных фармакологических средств в лечении пациентов с аллергическими заболеваниями. Иммунотропная активность иммуномодуляторов позволяет применять их для восстановления функций иммунной системы и обеспечения должной иммунной защиты организма. Терапия иммуномодуляторами способствует устранению острых и хронических очагов инфекции и уменьшению проявлений аллергического процесса [10]. В то же время иммуномодулирующая терапия не является этиотропной по своей направленности. По данным C.H. Razi и соавт., у детей с аллергическими заболеваниями при включении OM-85 в комплексную терапию отмечается снижение не только частоты эпизодов респираторных инфекций, но и проявлений бронхообструкции, что может быть полезным для профилактики обострений у пациентов с БА. Кроме того, OM-85 повышает функциональную активность альвеолярных макрофагов против инфекционных и опухолевых антигенов, NK-клеток, уменьшает выработку IgE. У детей с БА и частыми интеркуррентными острыми респираторными заболеваниями применение OM-85 способствует клиническому улучшению в 68% случаев. Более чем в два раза сокращается заболеваемость ОРИ с явлениями бронхообструкции в течение года. Уменьшаются количество тяжелых приступов удушья и годовая потребность ребенка в бронходилататорах. При этом наблюдаются увеличение уровня ИФН-гамма, снижение общего IgЕ и циркулирующих иммунных комплексов в крови [11].
Эффективность системных бактериальных лизатов в профилактике инфекций респираторного тракта
Как известно, ОРИ могут быть причиной хронических заболеваний ЛОР-органов и бронхолегочного аппарата, а также провоцировать частые и длительные обострения имеющейся патологии. Тактика ведения больных с такими заболеваниями сложна, поскольку частое и длительное применение антибиотиков формирует резистентные штаммы возбудителей инфекции дыхательных путей, что в свою очередь снижает клиническую эффективность последующей антибиотикотерапии, приводит к развитию грибковых осложнений, дисбактериоза. В последние годы для лечения и профилактики респираторных заболеваний часто используют бактериальные лизаты. Эффективность системных бактериальных иммуномодуляторов в профилактике ОРИ у часто болеющих детей доказана во многих исследованиях. Благодаря стимулированию специфического и неспецифического иммунного ответа применение OM-85 у детей с рекуррентными респираторными заболеваниями способствует снижению частоты острых респираторных заболеваний (ОРЗ), уменьшает вероятность бактериальных осложнений [8, 12]. В исследовании M.D. Sprenkle и соавт. у часто и длительно болеющих детей при назначении OM-85 в два-три раза уменьшалась частота ОРЗ, фарингитов, бронхитов [13]. По данным метаанализа, проведенного B. Del-Rio-Navarro и соавт., прием бактериальных иммуностимуляторов приводит к сокращению числа острых инфекций дыхательных путей и их осложнений у часто болеющих детей [14].
Кроме того, бактериальные иммуномодуляторы используются для профилактики и лечения заболеваний верхних дыхательных путей – ангины, тонзиллита, фарингита, ларингита, синусита и отита [15]. Колонизация носоглотки микробами определяет патогенез инфекционно-воспалительных заболеваний респираторного тракта и ЛОР-органов. Чаще встречаются грамположительные бактерии (St. pneumoniae – 7–35% случаев, St. pyogenes – 5–11%) и грамотрицательные (H. influenzae – 5–20% случаев, K. pneumoniae – 5%) [5].
Анализ этиологической структуры бактериальных инфекций респираторного тракта и ЛОР-органов позволяет сделать вывод, что данные пневмотропные возбудители наиболее значимы.
В ряде исследований продемонстрировано снижение количества обострений хронического фарингита и среднего отита в два раза при использовании OM-85 [8, 12]. На фоне его применения в целях профилактики рецидивов хронического бронхита снижаются частота и тяжесть рецидивов, уменьшаются случаи госпитализации в 1,43 раза, ее продолжительность – в 1,8 раза. У детей с хроническим риносинуситом снижаются частота рецидивов и тяжесть симптомов [13]. OM-85 назначают во время ОРИ или при обострении хронических заболеваний ЛОР-органов одновременно с антибиотиками, что потенцирует действие последних. Они могут быть полезны в лечении инфекции, резистентной к антибактериальным препаратам, особенно при высевании из зева и носоглотки двух и более бактериальных возбудителей [15, 16]. Микробная контаминация дыхательных путей нередко провоцирует и поддерживает обострения хронического бронхита и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). При этом развивается бактериальное воспаление, усиливается секреция мокроты, ухудшается легочная функция. Один из функциональных и безопасных подходов к профилактике рецидивирующих инфекций дыхательных путей и обострений ХОБЛ – активация адаптивного и врожденного иммунного ответа, что может быть достигнуто при использовании бактериальных механических лизатов, например OM-85. Препарат отличается высоким профилем безопасности. O. Zagólski и соавт. [17], сравнивая воздействие бактериальных лизатов и аутовакцин на потенциально патогенные микроорганизмы носоглотки, показали, что в случае колонизации дыхательного тракта H. influenzae бактериальные лизаты более эффективны, чем аутовакцины (р
Таким образом, OM-85 можно отнести к иммуномодулирующим препаратам с доказанной эффективностью и безопасностью как у взрослых, так и у детей [20–22].
Согласно метаанализу, достоверных различий в отношении побочных эффектов между группой иммуномодуляторов микробного происхождения и группой плацебо не зафиксировано. Отмечается хорошая переносимость бактериальных лизатов [14].
OM-85 имеет простой и удобный режим дозирования, выпускается в дозах 7 и 3,5 мг. Детям с шести месяцев до 12 лет препарат назначают в капсулах по 3,5 мг, при необходимости капсулу можно открыть и ее содержимое растворить в соке или воде.
Повторные курсы иммунотропной терапии препаратами бактериального происхождения обычно проводят не чаще одного-двух раз в год, в весенне-осенний период. Эффект одного курса сохраняется в течение шести месяцев.
Клинический случай
Пациентка А. (38 лет) впервые в августе 2015 г. обратилась к специалисту по поводу эпизодических приступов удушья, приступообразного сухого кашля, заложенности носа с отделяемым желтого цвета, общей слабости, быстрой утомляемости, частых простудных заболеваний. Из анамнеза: последние 15 лет имеют место чихание, ринорея, реже кашель при контакте с домашней пылью, в период цветения растений (июнь – июль). Приступы удушья впервые отмечались пять лет назад, в период цветения. Затем в течение года участились. В 2010 г. диагностирована бронхиальная астма, атопическая форма легкого течения. Назначена терапия ингаляционными глюкокортикостероидами (будесонид 200 мкг/доза по два вдоха два раза в день), Вентолин – ситуационно. Рекомендации ЛОР-врача: мометазона фуроат 50 мкг/доза по две инсуффляции утром до одного месяца курсами. В течение последних двух лет беспокоят частые ОРИ – до пяти-шести раз в год, осложняющиеся острым синуситом, тонзиллитом или бронхитом. За последний год применялось до пяти курсов лечения антибактериальными препаратами разных групп, назначаемыми как врачом, так и самостоятельно. С конца мая 2015 г. – ежедневные приступы затрудненного дыхания, постоянная заложенность носа, потливость, кратковременная субфебрильная температура тела. Лечение получала в поликлинике по месту жительства (будесонид/формотерол 4,5/160 мкг/доза по одному вдоху два раза в день, Амоксиклав 1000 мг три раза в день перорально семь дней, ингаляции Беродуала через небулайзер, спрей в нос мометазона фуроат по схеме два месяца). На фоне терапии: приступы удушья редкие (до одного раза в две недели, купируемые в основном самостоятельно), сохранялись сухой кашель утром, заложенность носа, быстрая утомляемость, потливость.
При осмотре: состояние удовлетворительное. Кожа и слизистые оболочки чистые, нормальной окраски. Отеков нет. Рост – 172 см, вес – 81 кг. Носовое дыхание затруднено с обеих сторон. Дыхание жесткое, выслушиваются хрипы на форсированном выдохе. Частота дыхательных движений (ЧДД) – 16 в минуту. Тоны сердца: ясные, ритм правильный. Частота сердечных сокращений (ЧСС) – 68 в минуту. Артериальное давление (АД) – 95/75 мм рт. ст. Язык влажный, обложен белым налетом. Живот в акте дыхания участвует, при пальпации мягкий, безболезненный. Печень не увеличена, область пальпации безболезненная. Стул однократный, оформленный. Симптом «поколачивания» отрицательный. Мочеиспускание свободное, безболезненное.
Результаты обследования от 14 августа 2015 г.
Общий анализ крови: гемоглобин 144,0 г/л (норма 120–140), гематокрит 43,2% (36–42), эритроциты 4,49 × 1012/л (3,90–4,70), средний объем эритроцита 96,2 фл (80–100), средний уровень гемоглобина 32,1 пг (27–31), средняя концентрация гемоглобина в эритроците 333,0 г/л (320–380), коэффициент анизотропии эритроцитов 13,0% (0–14,5), цветовой показатель (ЦП) 0,96 Ед (0,85–1,05), тромбоциты 185,0 × 10⁹/л (180–320), средний объем тромбоцита 8,2 фл (7,6–10,8), лейкоциты 3,40 × 10⁹/л (4–9), лимфоциты 18,4% (19–37), нейтрофилы 5,1 × 10⁹/л (2,00–7,5), моноциты 0,70 × 10⁹/л (0,3–1,1), эозинофилы 11% (1,00–5,00), базофилы 0,08 × 109/л (0,08), скорость оседания эритроцитов (СОЭ) 15 мм/ч (2–15).
Общий анализ мочи: цвет желтый (янтарно-желтый/соломенно-желтый), прозрачная, рН слабо-кислая 6,5 (5,0–7,0), плотность 1018 г/л (1004–1030), белок 0,1 г/л, глюкоза 0 ммоль/л (0–1,7), кетоны – нет (отрицательно), эритроциты 0 кл/мкл (0–26), эпителий плоский 3 кл/мкл (0–39), эпителий переходный 0 кл/мкл (0–6), цилиндры 0 кл/мкл (0–2), цилиндры патологические 0 кл/мкл (0–1), лейкоциты 1 кл/мкл (0–35), слизь 26 кл/мкл (0–79), дрожжеподобные клетки 0 кл/мкл (0–0,02), бактерии 0 кл/мкл (0–60), кристаллы 0 кл/мкл (0–3).
Биохимический анализ крови: глюкоза 5,36 ммоль/л (4,10–6,10), общий белок 76,3 г/л (66–83), билирубин общий 18,6 мкмоль/л (5–21), аспартатаминотрансфераза 20,0 Ед/л (0–38), аланинаминотрансфераза 16,4 Ед/л (0–38).
Иммунологические показатели крови: IgE общий 32,5 МЕ/мл (0,0–130,0), IgA 83,5 мг/дл (70–350), IgM 104,6 мг/дл (50–250), IgG 876 мг/дл (750–1800). CD3+ 62,9% (55–88), CD3+CD8+ 31% (19–37), иммунорегуляторный индекс CD4/CD8+ 1,3 (1–2,5), CD19+ 7,4% (5–19), ИФН-гамма 8 Ед/мл, НСТ (нитросиний тетразолий)-тест 6% (6–12).
Электрокардиограмма: ритм синусовый с ЧСС 82 в минуту. Электрическая ось сердца (ЭОС) – вертикальное направление.
Спирометрия (с пробой сальбутамолом 200 мкг): жизненная емкость легких (ЖЕЛ) 92,7%, объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) 89,6%, индекс Тиффно 89,0%, МОС25 (мгновенная объемная скорость после выдоха) 84,6%, МОС50 87,3%, МОС75 85,1%. После ингаляции сальбутамола: ЖЕЛ 95,7%, ОФВ1 90,6%, индекс Тиффно 89,4%, МОС25 87,4%, МОС50 90,3%, МОС75 89,2%.
Рентгенография придаточных пазух носа: утолщение стенок носовых пазух. Проведены кожные скарификационные тесты с основными ингаляционными аллергенами: тест-контроль отрицательный, гистамин 8 × 8 мм, домашняя пыль 12 × 14 мм, библиотечная пыль 23 × 13 мм, Dermatophagoides pteronyssinus 14 × 13 мм, перо подушки 10 × 11 мм, шерсть кошки 3 × 4 мм, смесь деревьев 2 х 1 мм, смесь злаковых трав 15 × 14 мм, смесь сорных трав 2 × 2 мм.
Пациентке выставлен диагноз: бронхиальная астма, атопическая форма, персистирующее течение средней степени, контролируемая. Назначена терапия: будесонид/формотерол 4,5/160 мкг/доза по одному вдоху два раза в сутки, мометазона фуроат по две инсуффляции в каждый носовой ход один раз в сутки три месяца, OM-85 7 мг по стандартной схеме с 17 по 26 августа, с 16 по 25 сентября, с 16 по 26 октября 2015 г. по одной таблетке в сутки. Через пять месяцев курс ОМ-85 7 мг по указанной схеме повторен (с 21 по 30 марта, с 20 по 29 апреля, с 20 по 29 мая 2016 г.).
Повторные осмотр и обследование через девять месяцев – 31 мая 2016 г. Значительное улучшение состояния пациентки (в период пыления растений редкие симптомы БА, сохранялись приступообразный кашель и заложенность носа в июне – июле, за период наблюдения два эпизода ОРИ, слабости нет, эпизодическая утомляемость).
Общий анализ крови: гемоглобин 140 г/л (120–140), гематокрит 42,0% (36–42), эритроциты 4,31 × 1012/л (3,9–4,7), средний объем эритроцита 97,0 фл (80–100), среднее содержание гемоглобина 32,0 пг (27–31), средняя концентрация гемоглобина в эритроците 344,0 г/л (300–380), коэффициент анизотропии эритроцитов 12,3% (0–14,5), ЦП 0,97 Ед (0,85–1,05), тромбоциты 193 × 10⁹/л (180–320), средний объем тромбоцита 9,6 фл (7,4–10,4), лейкоциты 4,1 × 10⁹/л (4–9), лимфоциты 1,9 × 10⁹/л (1,2–3,0), лимфоциты 21,4% (19–37), моноциты 3,50% (3–11), нейтрофилы 7,1 × 10⁹/л (2,00–7,5), моноциты 0,60 × 10⁹/л (0,3–1,1), эозинофилы 8% (1,00–5,00), СОЭ 8 мм/ч (2–15).
Общий анализ мочи: показатели в пределах нормы.
Биохимический анализ крови: показатели в пределах нормы.
Иммунологические показатели: IgE общий 438 МЕ/мл (0,0–130,0), IgA 114,9 мг/дл (70–350), IgM 102,6 мг/дл (50–250), IgG 921 мг/дл (750–1800). CD3+ 61,4% (55–88), CD3+CD8+ 28% (19–37), иммунорегуляторный индекс CD4/CD8+ 1,5 (1–2,5), CD19+ 7,9% (5–19), ИФН-гамма 16 Ед/мл, НСТ-тест 7 (6–12).
Спирометрия (с пробой сальбутамолом 200 мкг): ЖЕЛ 91,5%, ОФВ1 90,3%, индекс Тиффно 89,7%, МОС25 85,2%, МОС50 86,8%, МОС75 87,1%. После ингаляции сальбутамола: ЖЕЛ 93,0%, ОФВ1 91,1%, индекс Тиффно 88,4%, МОС25 87,4%, МОС50 91,3%, МОС75 90,2%.
Диагноз тот же, базисное лечение БА, ринита продолжено. В декабре 2016 г. начат первый курс аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ) с пыльцой злаковых трав.
Как видим, на фоне лечения OM-85 (два курса в течение года) улучшилось общее самочувствие (уменьшились слабость, утомляемость, частота симптомов БА, восстановилась физическая работоспособность пациентки). Эффективность препарата проявилась и в снижении частоты и длительности течения острых респираторных инфекций. Через девять месяцев в контрольных анализах крови в динамике регистрировалось незначительное снижение уровней IgM, IgE при повышении уровней IgА и IgG в сыворотке, повышение уровня ИФН-гамма. Кроме того, у пациентки отмечалось снижение численности клеточных популяций с маркерами CD3, являющихся показателями активности Th2-иммунного ответа. С учетом положительной динамики течения заболевания и достижения контроля БА пациентке начат первый курс АСИТ.
Заключение
Бактериальные лизаты – иммуномодуляторы с доказанной эффективностью. Их применение обоснованно даже при аллергических заболеваниях, когда целями иммунотерапии являются снижение выраженности воспалительной реакции и улучшение клинической картины основного заболевания, а при наличии хронического очага инфекции – его ликвидация.
Включение иммуномодуляторов микробного происхождения в комплексную терапию респираторных инфекций позволяет обеспечить локализацию очагов инфекции, снизить риск развития осложнений, а также потребность в антибактериальных и противовоспалительных препаратах.
OM85: могут ли бактерии в капсуле защитить нас от коронавируса и других респираторных инфекций? — Медицинский факультет
ShutterstockПитер Слай, Университет Квинсленда
Ученые во всем мире продолжают тестировать бесчисленное количество вакцин и лекарств в надежде найти эффективные способы профилактики и лечения COVID-19.
Среди испытаний, происходящих в Австралии, есть одно, которое моя команда собирается начать, рассматривая нечто под названием OM85.
OM85 — это не обычный препарат, а комбинация молекул, извлеченных из стенок бактерий, которые обычно вызывают респираторные инфекции.
Он недоступен в Австралии, но широко используется в Европе и Южной Америке в течение 40-50 лет, обычно под торговой маркой Бронхо-Ваксом.
Сейчас мы изучаем его потенциал для предотвращения респираторных инфекций, включая COVID-19. Но как это работает?
Подробнее: На каком этапе разработки вакцины от коронавируса мы находимся?
Сначала немного предыстории
Некоторые из наших органов, включая кожу, дыхательные пути и легкие, а также желудочно-кишечный тракт, фактически «открыты» для внешнего мира. Клетки, выстилающие эти органы, называемые слизистой оболочкой, содержат триллионы бактерий.
Эти бактерии, известные как наша «микробиота», играют важную роль в поддержании нашего здоровья. Это особенно важно в желудочно-кишечном тракте, где микробиота «тренирует» иммунную систему.
Один из способов сделать это — обеспечить непрерывный поток сигналов, которые проходят через слизистую оболочку в нижележащие ткани, где находятся иммунные клетки. Специализированные иммунные клетки, отвечающие за обнаружение инвазии инфекционных патогенов, распознают эти сигналы и реагируют на них.
Теперь мы понимаем, что эти сигналы от микробиоты действуют как средства «тренировки иммунитета», помогая поддерживать передовую защиту иммунной системы в состоянии повышенной готовности.
OM85 изготовлен из молекул, извлеченных из стенок бактерий. ShutterstockOM85 является иммуностимулятором.
OM85 усиливает некоторые важные аспекты этого естественного процесса «тренировки иммунитета». Один из способов сделать это — стимулировать созревание регуляторных Т-клеток (называемых T regs 9).0038) в лимфатических узлах в верхнем отделе кишечника.
После полного созревания эти T regs могут мигрировать на другие поверхности слизистых оболочек в организме, чтобы усилить местную противовоспалительную защиту. Этот процесс особенно важен в легких и дыхательных путях для предотвращения респираторных инфекций.
Подробнее: Объяснитель: что такое кишечная микробиота и как она влияет на разум и тело?
Сигналы OM85 также просачиваются в наше обращение. Там они распознаются клетками костного мозга, которые контролируют производство других типов иммунных клеток.
Это приводит к увеличению количества иммунных клеток — как по количеству, так и по функциям — которые перемещаются к передним поверхностям слизистых оболочек, включая дыхательные пути, для дальнейшего укрепления нашей иммунной защиты.
Мы сильно подозреваем, что OM85 также влияет на состав самого желудочно-кишечного микробиома, хотя мы очень мало знаем о том, как это происходит. Это, в свою очередь, способствует выживанию бактериальных штаммов, которые стимулируют иммунную систему.
Что говорят нам данные
OM85 — это профилактическое средство, назначаемое тем, кто подвергается риску более тяжелых последствий респираторных инфекций, а не для лечения текущих инфекций.
Исследования показали, что OM85 снижает риск хрипов, связанных с инфекцией, у младенцев и школьников.
Он также снижает частоту тяжелых обострений хронической обструктивной болезни легких у взрослых.
Обзор 35 плацебо-контролируемых исследований с участием 4060 детей показал, что иммуностимуляторы, в том числе OM85, уменьшают респираторные инфекции в среднем на 40% у восприимчивых детей.
Подробнее: Сильная иммунная система помогает предотвратить простуду и грипп, но это не единственный фактор
OM85 имеет хороший профиль безопасности. Небольшая часть людей может испытывать расстройство желудочно-кишечного тракта, но в клинических испытаниях, подобных тому, которое мы проводили на младенцах, побочные эффекты наблюдаются редко.
Так почему бы нам не использовать его более широко?
Заявок на ввоз OM85 в Австралию не поступало. Наш небольшой рынок не обязательно привлекателен для производителей лекарств.
В странах, где OM85 доступен, врачи могут назначать его, но люди также могут купить его без рецепта, точно так же, как они могут быть дополнительным лекарством или пищевой добавкой.
Исследования показывают, что OM85 может снизить риск тяжелых респираторных инфекций у детей. ShutterstockOM85 в свое время вызывал много скептицизма, некоторые люди называли его «змеиным маслом».
Ученые настроены скептически, когда мы не понимаем, почему что-то работает, или, по крайней мере, когда у нас нет правдоподобного объяснения того, как это работает. Идея, что что-то проглоченное, но не поглощенное, может защитить легкие, звучит фантастически, особенно без веских объяснений.
Но по мере того, как мы начинаем больше понимать механизмы, которые могут объяснить, как OM85 работает в организме, и с накоплением клинических данных, у нас есть все основания быть открытыми для дальнейшего изучения его потенциала.
Что мы будем делать в ходе исследования
Медицинские работники подвержены тяжелым респираторным инфекциям, связанным с другими вирусами, включая грипп, из-за которых они могут пропустить работу.
Мы планируем выдать 1000 медицинских работников OM85, половину немедленно, а половину отсрочив на три месяца.
Чтобы понять, как работает OM85, мы возьмем образцы крови и проверим иммунные реакции.
Мы определим, какой вирус вызвал респираторные заболевания, если заболевание возникнет (COVID-19 или другое), различается ли иммунный ответ в зависимости от вируса и одинаково ли эффективен OM85 против всех встречающихся респираторных вирусов.
Испытание должно начаться в этом месяце, и первые результаты должны быть готовы к ноябрю.
Подробнее: Увлекательная история клинических испытаний
Питер Слай, директор программы «Здоровье детей и окружающая среда» и Сотрудничающего центра Всемирной организации здравоохранения по охране здоровья детей и окружающей среды, Университет Квинсленда
Эта статья перепечатана из The Conversation под лицензией Creative Commons. Прочитайте оригинальную статью.
Бактериальные экстракты из дыхательных путей могут предотвратить COVID-19, результаты исследования новый способ предотвратить или уменьшить заражение SARS-CoV-2, вирусом, вызывающим COVID-19.
Исследование, недавно опубликованное в журнале Journal of Allergy and Clinical Immunology , показало, что специфическая комбинация бактериальных экстрактов, известная как OM-85, ингибирует инфекцию SARS-CoV-2, уменьшая способность вируса прикрепляться к клеткам легких. OM-85 представляет собой бактериальный лизат, комбинацию молекул, извлеченных из клеточных стенок бактерий, продаваемый за пределами США под торговой маркой Broncho-Vaxom TM в качестве профилактического средства для лечения инфекций верхних дыхательных путей у детей и взрослых.
«Существующие стратегии профилактики инфекций основаны на вакцинах, которые заставляют нашу иммунную систему реагировать в первую очередь выработкой антител. Антитела прикрепляются к определенной части вируса, которая действует как ключ, и не позволяют ему прикрепиться к рецептору клетки легкого, который похож на замок снаружи клетки легкого. Это исследование уникально, потому что исследователи впервые нацелились на рецептор — замок — с помощью бактериального экстракта и показали, что он защищает от заражения живым вирусом. По сути, мы снимаем замок со стенки клетки, поэтому вирусному ключу не к чему прикрепиться», — сказал старший автор 9.0019 Доната Верчелли, доктор медицинских наук , профессор клеточной и молекулярной медицины в Медицинском колледже Университета Аризоны в Тусоне и генетики в Институте BIO5.
Когда SARS-CoV-2 попадает в легкие, он связывается с рецепторами, включая рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) на наружных мембранах клеток легких. Клеточный фермент изменяет форму белка на вирусе, позволяя SARS-CoV-2 прорвать мембрану и заразить клетку.
Когда началась пандемия, доктор Верчелли, 9 лет0019 Вадим Пивнюк, кандидат медицинских наук , доцент Медицинского колледжа — отделение клеточной и молекулярной медицины Тусона, и другие члены исследовательской группы обратились к данным, собранным ими в ходе исследования по профилактике астмы, чтобы определить, влияет ли лечение OM-85 на ACE2. рецептор и фермент, вовлеченный в COVID-19.
Д-р Верчелли сотрудничал с Янко Николич-Жугичем, доктором медицины, доктором философии , профессором и председателем Медицинского колледжа – факультета иммунобиологии Тусона и членом BIO5, и Jennifer Uhrlaub , младший научный сотрудник, и обнаружил, что предварительная обработка клеток OM-85 предотвращает заражение SARS-CoV-2. Было обнаружено, что способность OM-85 предотвращать вирусную инфекцию зависит от его способности снижать экспрессию рецептора ACE2.
«ACE2 — это важнейший элемент, который склоняет чашу весов», — сказал доктор Верчелли, который также является директором по молекулярной геномике в Исследовательском центре астмы и заболеваний дыхательных путей. «Без этой первоначальной привязанности — ключа, вставленного в замок — весь инфекционный процесс сходит с рельсов и блокируется».
Механизм, с помощью которого OM-85 предотвращает вирусную инфекцию, отличается от действия вакцин или антител, действие которых сосредоточено на вирусном белке. Нацелившись на рецептор, OM-85 может закрыть ту самую дверь, которая позволяет коронавирусу заражать клетки, что может сделать его эффективным против любых вариантов, которые заражают клетки через рецептор ACE2.
«Оригинальные исследования такого типа требуют, чтобы мы проверили, может ли заражение живым вирусом быть заблокировано рассматриваемым потенциальным профилактическим лечением», — сказал д-р Николич-Жугич. «Это должно быть сделано в специализированных помещениях для биологической безопасности, поэтому наш многолетний опыт работы в этом типе работы и наш центр биологической безопасности в BIO5 позволили нам помочь доктору Верчелли и ее команде в этом исследовании».
Др. Верчелли и Пивнюк также заручились помощью Моники Крафт, доктора медицины , заведующей кафедрой Роберта и Ирен Флинн в Медицинском колледже Тусона, которая собрала первичные клетки легких у здоровых пациентов.
Обоснование использования бактериальных экстрактов для предотвращения вирусной инфекции связано с предыдущим исследованием, проведенным доктором Верчелли, который также является директором Аризонского центра биологии сложных заболеваний.