6 к: Аккумуляторная отвертка Вихрь ОА-3,6-К купить в Москве по низкой цене с доставкой, характеристики, фото — Главная

Содержание

Протокол № 6 к Конвенции о защите прав человека и основных свобод относительно отмены смертной казни

ОГЛАВЛЕНИЕ

Статья 1. Отмена смертной казни
Статья 2. Применение смертной казни в военное время
Статья 3. Запрещение отступлений от соблюдения обязательств
Статья 4. Запрещение оговорок
Статья 5. Применение к территориям
Статья 6. Связь с Конвенцией
Статья 7. Подписание и ратификация
Статья 8. Вступление в силу
Статья 9. Функции депозитария

ПРОТОКОЛ N 6

от 28 апреля 1983 г.

К КОНВЕНЦИИ О ЗАЩИТЕ ПРАВ ЧЕЛОВЕКА И ОСНОВНЫХ СВОБОД
ОТНОСИТЕЛЬНО ОТМЕНЫ СМЕРТНОЙ КАЗНИ

ETS N 114
Государства-члены Совета Европы, подписавшие настоящий Протокол к Конвенции о защите прав человека и основных свобод, подписанной в Риме 4 ноября 1950 года (далее именуемой «Конвенция»),
считая, что развитие, имевшее место в нескольких государствах-членах Совета Европы, выражают общую тенденцию в пользу отмены смертной казни,
согласились о нижеследующем:

Статья 1

Отмена смертной казни

Смертная казнь отменяется. Никто не может быть приговорен к смертной казни или казнен.

Статья 2

Применение смертной казни в военное время

Государство может предусмотреть в своем законодательстве смертную казнь за действия, совершенные во время войны или при неизбежной угрозе войны; подобное наказание применяется только в установленных законом случаях и в соответствии с его положениями. Государство сообщает Генеральному секретарю Совета Европы соответствующие положения этого законодательства.

Статья 3

Запрещение отступлений от соблюдения обязательств

Отступления от положений настоящего Протокола на основании статьи 15 Конвенции не допускаются.

Статья 4

Запрещение оговорок

Оговорки в отношении положений настоящего Протокола на основании статьи 57 Конвенции не допускаются.

Статья 5

Территориальная сфера действия

Любое государство может при подписании или сдаче на хранение своей ратификационной грамоты или документа о принятии или одобрении указать территорию или территории, к которым применяется данный Протокол.
Любое государство может позднее, в любой момент путем заявления, направленного на имя Генерального секретаря Совета Европы, распространить применение настоящего Протокола на любую другую территорию, указанную в заявлении. В отношении этой территории Протокол вступает в силу в первый день месяца, следующего за датой получения Генеральным секретарем подобного заявления.
Любое заявление, сделанное на основании двух предыдущих пунктов и касающееся любой указанной в нем территории, может быть отозвано путем уведомления, направленного на имя Генерального секретаря. Отзыв вступает в силу с первого дня месяца, следующего за датой получения Генеральным секретарем подобного уведомления.

Статья 6

Связь с Конвенцией

Государства-участники рассматривают статьи 1 — 5 настоящего Протокола как дополнительные статьи к Конвенции, и все положения Конвенции применяются соответственно.

Статья 7

Подписание и ратификация

Настоящий Протокол открыт для подписания Государствами-членами Совета Европы, подписавшими Конвенцию. Он подлежит ратификации, принятию или одобрению. Государство-член Совета Европы не может ратифицировать, принять или одобрить настоящий Протокол без одновременной или предшествующей ратификации Конвенции. Ратификационные грамоты или документы о принятии или одобрении сдаются на хранение Генеральному секретарю Совета Европы.

Статья 8

Вступление в силу

Настоящий Протокол вступает в силу в первый день месяца, следующего за датой, на которую пять Государств-членов Совета Европы выразят свое согласие взять на себя обязательства по Протоколу в соответствии с положениями статьи 7.
Для любого Государства-члена, которое выразит свое согласие взять на себя обязательства по Протоколу впоследствии, Протокол вступает в силу в первый день месяца, следующего за датой сдачи на хранение ратификационных грамот или документов о принятии или одобрении.

Статья 9

Функции депозитария

Генеральный секретарь Совета Европы уведомляет государства-члены Совета Европы о:

любом подписании;
сдаче на хранение ратификационной грамоты или документа о принятии или одобрении;

дате вступления настоящего Протокола в силу в соответствии со статьями 5 и 8;
любом ином действии, уведомлении или сообщении, относящемся к данному Протоколу.

В удостоверение чего нижеподписавшиеся, должным образом на то уполномоченные, подписали настоящий Протокол.

Совершено в Страсбурге 28 апреля 1983 года на английском и французском языках, причем оба текста имеют одинаковую силу, в единственном экземпляре, который хранится в архиве Совета Европы. Генеральный секретарь направит заверенные копии каждому подписавшему Протокол государству.

Ветеринарная клиника Вега на пр. Большевиков, д. 6, к.2

* в стоимость всех процедур не входит анестезиологическое сопровождение, расходные материалы и дополнительные исследования: Бактериологические исследования, цитологические, гистологические и т.д., если не указано иное
Ампутация пальца
Кошки, мелкие собаки	от 2500 р.
Средние собаки	от 2500 р.
Крупные и гигантские собаки	от 2500 р.
Ампутация хвоста
Кошки, мелкие собаки	от 2500 р.
Средние собаки	от 2500 р.
Крупные и гигантские собаки	от 2500 р.
Ампутация конечности
Кошки, мелкие собаки	2500 — 20 000 р.
Средние собаки	2500 — 20 000 р.
Крупные и гигантские собаки	2500 — 20 000 р.
Металлоостеосинтез (плечо, предплечье, бедро, голень)
Кошки, мелкие собаки
Интрамедулярный/внешний фиксатор	8000 — 22 000 р.
Накостный фиксатор	8000 — 22 000 р.
Средние собаки
Интрамедулярный/внешний фиксатор	8000 — 22 000 р.
Накостный фиксатор	8000 — 22 000 р.
Крупные и гигантские собаки
Накостный фиксатор	8000 — 22 000 р.
Вправление вывихов закрытое (консервативное)
Нижняя челюсть	3000 — 8000 р.
Бедро	3000 — 8000 р.
Вправление вывихов открытое (оперативное)
Кошки, мелкие собаки	8000 — 22 000 р.
Средние собаки	8000 — 22 000 р.
Крупные, гигантские собаки	8000 — 22 000 р.
Резекционная артропластика
Кошки, мелкие собаки	9000 — 22 000 р.
Средние собаки	9000 — 22 000 р.
Крупные, гигантские собаки	9000 — 22 000 р.
Тройная остеотомия таза (одна конечность)	9000 — 22 000 р.
Оперативное лечение разрыва передней крестовидной связки (Фабелло-тибиальный шов, ТТО,TPLO)
Кошки, мелкие собаки	от 10 000 р.
Средние собаки	от 10 000 р.
Крупные, гигантские собаки	от 10 000 р.
Вывих коленной чашечки
Кошки, мелкие собаки	от 10 000 р.
Средние собаки	от 10 000 р.
Крупные, гигантские собаки	от 10 000 р.
Оперативное лечение при разрыве ахиллова сухожилия
Кошки, мелкие собаки	от 10 000 р.
Средние собаки	от 10 000 р.
Постоянный артродез
Кошки, мелкие собаки	от 15 000 р.
Средние собаки	от 15 000 р.
Крупные, гигантские собаки	от 15 000 р.
Коррегирующая остеотомия (плечо, предплечье, бедро, голень)	от 15 000 р.
Металоостеосинтез при переломах костей таза (При множественных переломах костей таза стоимость работ определяется врачом ортопедом в индивидуальном порядке)
Кошки, мелкие собаки	от 15 000 р.
Средние собаки	от 15 000 р.
Крупные	от 15 000 р.
Металлоостеосинтез при переломах позвоночника
Снятие внешнего фиксатора	от 2000 р.
Снятие пластины	от 4000 р.

Подходят ли чехлы от iPhone 6 к 6s и от iPhone 6 Plus к 6s Plus

Как удалось Выяснить нашим сотрудникам, на примере оригинальной продукции Apple. На данный момент Apple предлагает приобрести кожанные чехлы или силиконовые для iPhone 6s и 6s Plus, аналогичные чехлы для iPhone 6 и 6 Plus официальный интернет-магазин Apple уже не продает.

Как выглядят новые чехлы от Apple?

Кожанный чехол Apple для iPhone 6s	Кожанный чехол Apple для iPhone 6s plus	Силиконовый чехол Apple для iPhone 6s	Силиконовый чехол Apple для iPhone 6s

Теперь обратимся к официальному источнику и сравним размеры iPhone 6 и 6s, 6 plus и 6s plus:

Мы видим, что новое поколение iPhone 6s всего на 0,2мм длинее и толще предшественника iPhone 6, а iPhone 6s Plus всего на 0,1 мм длинее и на 0,2мм толще, чем iPhone 6 plus. Мы видим, что размеры телефонов практически одинаковые, соответвенно и защитные чехлы взаимозаменяемы!

Кроме того, мы обратились к официальным представителям Apple в России и они также подтвердили, что чехлы подходят на обе моделя телефона без каких либо проблем:

Соответсвие старых и новых артиклов оригинальных чехлов Apple для iPhone 6,6s, 6 Plus и 6s Plus:

	Чехол Кожа iPhone 6 /6s	Чехол Кожа iPhone 6 Plus/ 6s Plus	Чехол Силикон iPhone 6/ 6s	Чехол Силикон iPhone 6 Plus/ 6s Plus
Черный	MGR62ZM/ MKXW2ZM	MGQX2ZM/ MKXF2ZM	MGQF2ZM/ MKY02ZM	MGR92ZM/ MKXJ2ZM
Коричневый	MGR22ZM/ MKXR2ZM	MGQR2ZM/ MKX92ZM	— / —
Телесный	MGR52ZM/ MKXV2ZM	MGQW2ZM/ MKXE2ZM	-/ MKY42ZM	-/ MKXN2ZM
Красный	MGR82ZM/ —	MGQY2ZM/ —	MGQh3ZM/ MKY32ZM	MGRG2ZM/ MKXM2ZM
Темно-синий	-/ MKXU2ZM	MGQV2ZM/ MKXD2ZM	-/ MKY22ZM	-/ MKXL2ZM
Зол. -коричнев	-/ MKXT2ZM	-/ MKXС2ZM	— / —
Белый	— / —	— / —	MGQG2ZM/ MKY12ZM	MGRF2ZM/ MKXK2ZM
Голубой	— / —	— / —	MGQJ2ZM/ MKY52ZM	MGRh3ZM/ MKXP2ZM
Оранжевый	— / —	— / —	-/ MKY62ZM	-/ MKXQ2ZM
Розовый	— / —	— / —	MGXT2ZM/ MLCU2ZM	MGXW2ZM/ MLCY2ZM
Сиреневый	— / —	— / —	-/ MLCV2ZM	-/ MLD02ZM
Бирюзовый	— / —	— / —	-/ MLCW2ZM	-/ MLD12ZM
Мраморно-белый	— / —	— / —	-/ MLCX2ZM	-/ MLD22ZM
Зеленый	— / —	— / —	MGXU2ZM/ —	MGXX2ZM/ —

1-комнатная студия Заводская, 6, к.

1 — Мастер Недвижимости 1-комнатная студия Заводская, 6, к.1 1-комнатная студия Заводская, 6, к.1 1-комнатная студия Заводская, 6, к.1 1-комнатная студия Заводская, 6, к.1 1-комнатная студия Заводская, 6, к.1 1-комнатная студия Заводская, 6, к.1 1-комнатная студия Заводская, 6, к.1 1-комнатная студия Заводская, 6, к.1 1-комнатная студия Заводская, 6, к.

1 1-комнатная студия Заводская, 6, к.1 1-комнатная студия Заводская, 6, к.1 1-комнатная студия Заводская, 6, к.1 1-комнатная студия Заводская, 6, к.1 1-комнатная студия Заводская, 6, к.1

Кировская область, городской округ Город Киров, Киров, Первомайский район, Заводская улица, 6к1

1 350 000

продается квартира-студия в ЖК «Салют», дом 2013 года постройки, чистая, ухоженная и очень теплая квартира, не угловая, окно и лоджия ПВХ на запад, простой ремонт, на полу ламинат, линолеум, с/у в пластике, натяжной потолок, качественная железная входная дверь, остается мебель, чистый подъезд, отличные соседи, система видеонаблюдения, уютный двор с детской, спортивной площадками и катком, проблем с паркингом нет, в шаговой доступности: остановка общественного транспорта, магазины с различными группами товаров, река Вятка, новый детский сад во дворе и другие социально значимые объекты, летом кругом много зелени, прекрасная транспортная доступность в любую точку города, возможна любая форма расчетов!!!, чистая продажа!!!, в квартире никто не проживает, ключи в день сделки!!!

ЖК Клязьминская высота (Щелковский район, п.

Биокомбината)

В ЖК «Клязьминская высота» весенний дисконт цен
30.03.2017

Каждый обратившийся в офис продаж жилого комплекса «Клязьминская высота» может воспользоваться скидкой 8% на двухкомнатные квартиры, 9% на офисные помещения и льготной ипотекой от ведущих банков-партнеров. Предложение ограничено, наличие скидки можно узнать в офисе продаж компании «Инвестстрой» в п.Биокомбината по телефонам: 8 (495) 662-7262

Офисные помещения в ЖК «Клязьминская высота»
01.03.2017

В жилом комплексе «Клязьминская высота» предлагаются офисные помещения площадью 76 — 133 кв. м с отдельным входом со двора, скидка на помещения по акции составляет 9%.

ЖК «Клязьминская высота» введен в эксплуатацию
08.12.2016

ООО «КАПИТАЛ-СИТИ» получено разрешение на ввод в эксплуатацию нового жилого комплекса «Клязьминская высота» (Щелковский район, пос. Биокомбината).

В жилом комплексе представлены квартиры площадью от 33 до 103 кв. м., общая площадь введенного в эксплуатацию дома составила более 14,3 тыс. кв.м. В настоящее время комплекс готов к передаче дольщикам. В ближайшее время дольщики получат уведомление о вводе дома в эксплуатацию, после чего специалисты отдела сдачи объекта начнут приглашать будущих жителей ЖК «Клязьминская высота» на осмотр квартир и подписание акта-приема передачи. График осмотров, в соответствии с которым будет осуществляться прием дольщиков, будет происходить поэтапно, о назначенном времени будущие собственники будут проинформированы дополнительно.

Завершается приготовление пакета документов (заключение о соответствии построенного дома требованиям технических регламентов и проектной документации) на оформление разрешения на ввод жилого комплекса «Клязьминская высота» в эксплуатацию. Готовятся уведомления участникам долевого строительства о завершении строительства и готовности объекта к передаче.

Полным ходом идет благоустройство придомовой территории в новом современном жилом комплексе «Клязьминская высота», который согласно мнению экспертов считается одной из лучших новостроек Востока Подмосковья. В рамках благоустройства обеспечивается функционирование проездов и разворотных площадок для автомашин, планируются гостевые автостоянки для кратковременной парковки, ведется разметка площадок для отдыха и пешеходных дорожек. Жилой планируется сдать Государственной комиссии в июле 2016 года.

Режим работы офиса продаж в Щелковском р-не, пос. Биокомбината, д.6 с 27.06.2016 года изменился, новый режим работы: Вт-Пт с 10 до 19 (с 13 до 14 — обед), Сб с 10 до 16 ( с 13 до 14 — обед), Вс выходной

В ЖК «Клязьминская высота» начаты работы по пусконаладке внутренних инженерных сетей и оборудования. Идет промежуточная приемка эксплуатирующей организацией. Заканчивается монтаж остекления лоджий и балконов.

Смонтированы лифты во 2-ой секции дома.

Новости стройки
11. 04.2016

В проекте «Клязьминская высота» начато остекление алюминиевым профилем балконов и лоджий.

Новости стройки
05.04.2016

Смонтированы лифты в 1-й секции дома.

Новости стройки
28.03.2016

Закончено витражное остекление магазина на 1 этаже. Демонтирован последний башенный кран.

Новости стройки
21.03.2016

В ЖК «Клязьминская высота» закончено строительство индивидуального теплового пункта (ИТП), начаты работы по демонтажу последнего башенного крана.

В ЖК «Клязьминская высота» продолжаются дни низких цен
01.03.2016

Каждый обратившийся в офис продаж жилого комплекса «Клязьминская высота» может воспользоваться скидкой от 2 до 7% на жилые помещения, 9% на офисные помещения, льготной ипотекой от ведущих банков-партнеров. Подробнее о размере скидки и наличии квартир в офисе продаж компании «Инвестстрой» в п.Биокомбината по телефонам: 8 (495) 662-7262.

В ЖК «Клязьминская высота» начался монтаж лифтов
22.02.2016

В качестве оборудования использовались лифты фирмы Щербинского лифтостроительного завода, отличающиеся качеством материалов, надежностью и долговечностью механизмов. Преимуществом является низкий уровень энергопотребления и минимизация затрат на техобслуживание и сервис, что позволяет экономить эксплуатационные расходы для жителей дома. Комплексная пуско-наладка оборудования намечена на апрель месяц. Ввод дома в эксплуатацию намечен на конец мая 2016 года.

В ЖК «Клязьминская высота» заканчиваются фасадные работы
11.01.2016

В ЖК «Клязьминская высота» закончены фасадные работы, закончено остекление квартир из ПВХ конструкций. Начато остекление нежилых помещений, расположенных на 1 этаже.

ЖК «Клязьминская высота»: Монтаж внутренних инженерных сетей
04.01.2016

В жилом комплексе «Клязьминская высота» (г. Щелково) продолжаются монтажные работу по устройству внутренних инженерных сетей дома. В настоящее время начались работы по прокладке сетей электроснабжения и установке электрооборудования. Также приступили к монтажу систем внутренней вентиляции и дымоудаления. Все работы проводятся с использованием продукции ведущих мировых производителей. Особое внимание уделяется безопасности, качеству и надежности оборудования.

В ЖК «Клязьминская высота» началась установка окон
28.10.2015

Компания «Инвестстрой» сообщает о том, что в ЖК «Клязьминская высота» строители приступили к основному остеклению комплекса. В комплексе продолжаются работы по кладке внутренних перегородок, работы по отделке мест общего пользования, лестничных маршей и технических помещений стилобатной части дома. Так же ведется окраска монолитных поясов фасадов. Кроме того, заканчивается устройство кровли дома. Подробности в офисе продаж компании «Инвестстрой» в п.Биокомбината по телефонам: 8 (495) 662-7262.

Отделение общей врачебной (семейной) практики ул.Поликарпова д.6 к.1 |

Отделение общей врачебной (семейной) практики № 2 является структурным подразделением СПБ ГБУЗ «Городская поликлиника № 102», расположено по адресу аллея Поликарпова д.6 к.1, обслуживает микрорайон с численностью прикрепленного населения 8592 человека, из них 1343 ребенка
Отделение работает по участковому принципу с максимальной приближенностью к участку.
Запись на прием к врачу общей практики ведется через единый центр записи Приморского района,через сайт в интернете и по телефону регистратуры.

Режим работы отделения – ежедневно с 8 часов до 20 часов, врачи работают в две смены 5 дней в неделю. В выходные и праздничные дни по графику дежурства с 9 до 15 часов.

Прием детского населения осуществляется в первые два часа приема врача. Организованы Дни Здорового ребенка – вторник, четверг первый час приема (принимаются дети до года и здоровые дети для профилактического осмотра).

График работы врача общей практики состоит из амбулаторного приема и посещения пациентов на дому.

Прием врача ведется совместно с медицинской сестрой общей практики.
В помещении офиса располагается 4 врачебных кабинета, процедурный кабинет, прививочный кабинет, дневной стационар на 3 койки, кабинет ЭКГ, помещение для регистратуры.
Цель Отделения общей врачебной (семейной) практики:
– оказание квалифицированной первичной медико-санитарной помощи населению.
Функция врача – оказание лечебно-диагностической помощи пациентам при обращении с острыми или обострением хронических заболеваний, оказание экстренной помощи при угрожающих жизни состояниях, по показаниям – обеспечение транспортировки больных в стационар для оказания специализированной помощи, организация своевременной плановой госпитализации, направление на консультации к узким специалистам, проведение экспертизы временной нетрудоспособности и направления на медико-социальную экспертизу.

В Отделении ведется профилактическая работа, направленная на:
• раннее выявление туберкулеза и онкологических заболеваний;
• профилактические осмотры лиц призывного возраста, опекунов, для трудоустройства на работу;
• диспансерные осмотры определенных возрастных групп и пациентов, находящиеся на учете по поводу перенесенных острых или имеющихся хронических заболеваний;
• диспансерный осмотр льготных категорий граждан в т.ч. на дому;
• отбор пациентов и оформление документов для санаторно-курортного лечения;
• профилактический осмотр перед поступлением в детский сад и школу;
• иммунопрофилактика;
• диспансерное наблюдение детей до 3 лет.

Для углубленного обследования пациентов врачи в работе используют современные функциональные методы обследования: ЭКГ, ЭХО-ЭКГ, ФКГ, ФГДС, МРТ, КТ, ФЛГ, ФВД, рентгенодиагностику, УЗИ, лабораторную диагностику в условиях СПб ГБУЗ «Городская поликлиника № 102» и других медицинских организациях.
Для пациентов не требующих круглосуточного наблюдения в стационаре проводится медикаментозное лечение в дневном стационаре, в процедурном кабинете и на дому .
Ежедневно проводится забор крови на клинический и биохимические исследования анализ мочи, кала, взятие биоматериала для бактериологического исследования.
Для уменьшения количества рецидивов хронического тонзиллита проводится промывание миндалин растворами антисептиков.

В Отделении оформлена наглядная агитация по преимуществам здорового образа жизни. Ведутся индивидуальные беседы, направленные на устранение и предупреждение факторов риска заболеваний, необходимости плановой вакцинации против инфекционных заболеваний, методам самоконтроля и планировании семьи, обеспечений условий для развития здорового ребенка; психофизиологических особенностях взаимоотношений в семье, роли физической культуры и спорта в формировании здоровья; вредных привычек и путей их преодоления; проблемам сексуального здоровья членов семьи; роли личной гигиены в сохранении и укреплении здоровья.

Приложение 6 к Правилам перевозки грузов автомобильным транспортом

Портал «Опасный груз» — объединение участников рынка опасных веществ и изделий.

Сроки погрузки и выгрузки грузов в транспортные средства и контейнеры

Вид транспортного средства	Срок погрузки (выгрузки) грузов (минут)
Вид транспортного средства	до 1 тонны включительно	свыше 1 тонны за каждую полную или неполную тонну, дополнительно
Транспортное средство с кузовом-фургоном	13	3
Транспортное средство с самосвальным кузовом	3	1
Транспортное средство с самосвальным кузовом для работы в карьерах	—	0,2
Цистерна	4	3
Транспортное средство для перевозки длинномерных грузов	15	3
Металловоз	13	2
Транспортное средство для перевозки строительных грузов	12	2
Бетоносмеситель	4	3
Транспортное средство для перевозки крупногабаритных и (или) тяжеловесных грузов, строительной техники	21	2
Транспортное средство для перевозки животных	21	5
Транспортное средство для перевозки автомобилей	6	3
Контейнеровоз	4	1
Транспортное средство со съемным кузовом	4	1
Самопогрузчик, в том числе с грузоподъемным бортом	13	3
Мусоровоз	13	3
Транспортные средства, предназначенные для перевозки опасных грузов в соответствии с ДОПОГ (MEMU, EX/II, EX/III, FL, OX, AT)	21	3
Прочие	12	2

Контейнер (масса брутто, тонн)	Срок погрузки (выгрузки) груза в контейнер (минут)
0,63 — 1,25	15
2,5 — 5	23
10 — 20	45
25 — 30	80

Назад к приложению 5 Вперед к приложению 7

Назад к Правилам » Перечень работ по погрузке грузов в транспортное средство, а также по выгрузке грузов из них»

Центр прогнозирования климата — прогнозы на 6-10 дней


Обсуждения в текстовом формате
Графика и карты
Проверки
сопутствующие товары
Прогнозы на 6-10 дней выпускаются ежедневно с 15:00 до 16:00 по восточному времени. Все прогнозы, выпускаемые на выходные, полностью автоматизированы, а прогнозы на все будние дни изменяются синоптиком. Пожалуйста, обратитесь к Обсуждению прогнозов в США для объяснения терминов и символов, используемых на этих картах.
О нас
Связаться с нами

ДОМ > Карты Outlook> Прогноз на 6-10 дней

Прогноз на 6–10 дней
Действительно: с 10 по 14 марта 2021 г. Дата обновления: 4 марта 2021 г.
Щелкните ниже, чтобы узнать, как читать карты прогноза на 6-10 дней Температура Осадки
Щелкните ниже, чтобы просмотреть архивы прошлых прогнозов (данные и графики), исторические аналоги сегодняшнего прогноза и другие форматы прогнозов на 6-10 дней Архив Аналоги Формат только строк Данные ГИС

Вероятность температуры
Вероятность осадков

Связанные темы: Обсуждение прогнозов, 500 мб высот и аномалий, Используемое руководство по модели, Прогноз на 8–14 дней, Wind Chill, наша миссия, Кто мы, Информация о цене за клик, Веб-команда CPC

Центр прогнозирования климата — прогнозы на 8–14 дней


Обсуждения в текстовом формате
Графика и карты
Проверки
Сопутствующие товары WPC:,
О нас
Связаться с нами
Прогнозы на 8–14 дней выпускаются ежедневно с 15:00 до 16:00 по восточному времени. Все прогнозы, выпускаемые на выходные, полностью автоматизированы, а прогнозы на все будние дни изменяются синоптиком. Пожалуйста, обратитесь к Обсуждению прогнозов в США для объяснения терминов и символов, используемых на этих картах.

ДОМ > Карты Outlook> Прогноз на 8–14 дней

Прогноз на 8–14 дней
Действительно: с 12 по 18 марта 2021 г. Дата обновления: 4 марта 2021 г.
Щелкните ниже, чтобы узнать, как читать карты прогноза на 6-10 дней Температура Осадки
Щелкните ниже, чтобы просмотреть архивы прошлых прогнозов (данные и графики), исторические аналоги сегодняшнего прогноза и другие форматы прогнозов на 8–14 дней Архив Аналоги Формат только строк Данные ГИС

Вероятность температуры
Вероятность осадков

Связанные темы: Обсуждение прогнозов, 500 мб высот и аномалий, Используемое руководство по модели, Прогноз на 6-10 дней, Wind Chill, наша миссия, Кто мы, Информация о цене за клик, Веб-команда CPC

Омега-3-6-9 жирные кислоты: полный обзор

Омега-3, омега-6 и омега-9 жирные кислоты являются важными диетическими жирами.

Все они полезны для здоровья, но важно соблюдать правильный баланс между ними. Нарушение баланса в вашем рационе может способствовать возникновению ряда хронических заболеваний.

Вот руководство по жирным кислотам омега-3, -6 и -9, в том числе:

какие они
зачем они вам
где их можно получить

Омега-3 жирные кислоты являются полиненасыщенными жирами , тип жира, который ваше тело не может производить.

Термин «полиненасыщенные» относится к их химической структуре, поскольку «поли» означает множество, а «ненасыщенные» относится к двойным связям.Вместе они означают, что жирные кислоты омега-3 имеют много двойных связей.

«Омега-3» относится к положению последней двойной связи в химической структуре, которая представляет собой три атома углерода от «омега» или хвостового конца молекулярной цепи.

Поскольку человеческий организм не может производить омега-3, эти жиры называются «незаменимыми жирами», что означает, что вы должны получать их из своего рациона.

Американская кардиологическая ассоциация (AHA) рекомендует есть не менее двух порций рыбы в неделю, особенно жирной рыбы, богатой омега-3 жирными кислотами (1).

Существует много типов жиров омега-3, которые различаются по химической форме и размеру. Вот три наиболее распространенных:

Эйкозапентаеновая кислота (EPA): Основная функция этой 20-углеродной жирной кислоты — производить химические вещества, называемые эйкозаноидами, которые помогают уменьшить воспаление. EPA также может помочь уменьшить симптомы депрессии (2, 3).
Докозагексаеновая кислота (DHA): 22-углеродная жирная кислота, DHA составляет около 8% массы мозга и способствует развитию и функционированию мозга (4).
Альфа-линоленовая кислота (ALA): Эта 18-углеродная жирная кислота может быть преобразована в EPA и DHA, хотя этот процесс не очень эффективен. АЛК, по-видимому, приносит пользу сердцу, иммунной системе и нервной системе (5).

Омега-3 жиры являются важной частью клеточных мембран человека. У них также есть другие важные функции, в том числе:

Улучшение здоровья сердца. Омега-3 жирные кислоты могут помочь контролировать уровень холестерина, триглицеридов и артериального давления (6, 7, 8, 9, 10, 11).
Поддержка психического здоровья. Добавки омега-3 могут помочь справиться с депрессией, болезнью Паркинсона и психозами или предотвратить их у людей из группы риска. Однако необходимы дополнительные исследования (12, 13, 14).
Уменьшение веса и объема талии. Омега-3 жиры могут помочь людям контролировать свой вес и окружность талии, но необходимы дополнительные исследования (15, 16).
Уменьшение жира в печени. Первоначальные исследования показывают, что потребление омега-3 может помочь уменьшить количество жира в печени (17, 18, 19).
Поддержка развития мозга младенцев. Омега-3 поддерживают развитие мозга плода (20, 21).
Борьба с воспалением. Жиры омега-3 могут помочь справиться с воспалением, которое возникает при некоторых хронических заболеваниях (22, 23).

Низкое потребление омега-3 жирных кислот по сравнению с омега-6 может способствовать воспалению и хроническим заболеваниям, таким как ревматоидный артрит, диабет, атеросклероз и сердечная недостаточность (24, 25).

Резюме
Жиры омега-3 являются незаменимыми жирами, которые вы должны получать из своего рациона.Они имеют важные преимущества для вашего сердца, мозга и обмена веществ.

Как и омега-3, омега-6 жирные кислоты являются полиненасыщенными жирными кислотами. Однако последняя двойная связь находится на расстоянии шести атомов углерода от омега-конца молекулы жирной кислоты.

Омега-6 жирные кислоты также необходимы, поэтому вам необходимо получать их из своего рациона.

В основном они дают энергию. Наиболее распространенным жиром омега-6 является линолевая кислота, которую организм может преобразовывать в более длинные жиры омега-6, такие как арахидоновая кислота (АК) (26).

Как и EPA, AA производит эйкозаноиды. Однако эйкозаноиды, вырабатываемые АК, обладают более провоспалительным действием (27, 28).

Провоспалительные эйкозаноиды играют ключевую роль в иммунной системе. Однако, когда организм производит слишком много, они могут увеличить риск воспаления и воспалительных заболеваний (29).

Нормальное соотношение омега-6 и омега-3 жирных кислот, по-видимому, находится между 1: 1 и 4: 1 (30, 31), но исследования показывают, что люди, соблюдающие типичную западную диету, могут потреблять соотношение от 15 к 1 до почти 17 к 1 (32).

Могут ли быть полезны Омега-6?

Некоторые жирные кислоты омега-6 оказались полезными при лечении симптомов хронических заболеваний.

Гамма-линоленовая кислота (GLA) представляет собой жирную кислоту омега-6, содержащуюся в некоторых маслах, таких как:

Масло примулы вечерней
Масло бурачника

При употреблении большая часть ее превращается в другую жирную кислоту, называемую дигомо-гамма-линоленовая кислота (DGLA).

Исследования показывают, что GLA и DGLA могут иметь некоторую пользу для здоровья.Например, GLA может помочь уменьшить симптомы воспалительных состояний. Однако необходимы дополнительные исследования (33).

Авторы одного исследования пришли к выводу, что прием добавок другой формы омега-6 — конъюгированной линолевой кислоты (CLA) — может помочь уменьшить жировую массу у людей (34).

Резюме
Жиры омега-6 являются незаменимыми жирами, которые обеспечивают организм энергией. Однако люди должны есть больше омега-3, чем омега-6.

Омега-9 жирные кислоты мононенасыщенные, то есть они имеют только одну двойную связь.

Он расположен в девяти атомах углерода от омега-конца молекулы жирной кислоты.

Олеиновая кислота является наиболее распространенной жирной кислотой омега-9 и наиболее распространенной мононенасыщенной жирной кислотой в рационе питания (35).

Жирные кислоты омега-9 не являются «незаменимыми», поскольку организм может их вырабатывать.

Однако употребление в пищу продуктов, богатых омега-9 жирными кислотами, вместо других типов жиров, может иметь преимущества для здоровья.

Исследование 2015 года показало, что кормление мышей диетой с высоким содержанием мононенасыщенных жиров улучшило чувствительность к инсулину и уменьшило воспаление (36).

В том же исследовании было обнаружено, что люди, которые придерживались диеты с высоким содержанием мононенасыщенных жиров, имели меньше воспалений и лучшую чувствительность к инсулину, чем те, кто придерживался диеты с высоким содержанием насыщенных жиров.

Резюме
Жиры омега-9 — это несущественные жиры, которые организм может производить. Замена некоторых насыщенных жиров жирами омега-9 может принести пользу вашему здоровью.

Вы можете легко получить из своего рациона жирные кислоты омега-3, -6 и -9, но вам нужен правильный баланс каждой из них. Типичная западная диета содержит больше жиров омега-6, чем необходимо, и недостаточно жиров омега-3.

Вот список продуктов с высоким содержанием омега-3, -6 и -9 жирных кислот.

Продукты с высоким содержанием омега-3 жиров

Жирная рыба — лучший источник омега-3 EPA и DHA. Другие морские источники включают масла водорослей. ALA в основном поступает из орехов и семян.

Официальных стандартов суточного потребления омега-3 не существует, но различные организации предлагают рекомендации. Большинство экспертов рекомендуют прием 250–300 миллиграммов в день (37).

По данным Совета по продовольствию и питанию U.S. Institute of Medicine, адекватное потребление ALA омега-3 в день составляет 1,6 грамма для взрослых мужчин и 1,1 грамма для взрослых женщин в возрасте 19 лет и старше (38).

Вот количество и типы омега-3 в одной порции следующих продуктов:

лосось: 4,0 грамма EPA и DHA
скумбрия: 3,0 грамма EPA и DHA
сардины: 2,2 граммов EPA и DHA
анчоусы: 1,0 граммы EPA и DHA
семена чиа: 4. 9 граммов ALA
грецкие орехи: 2,5 грамма ALA
льняное семя: 2,3 грамма ALA

Продукты с высоким содержанием омега-6 жиров

Высокий уровень омега-6 жиров присутствует в рафинированных растительных маслах и пищевых продуктах, приготовленных в растительные масла.

Орехи и семена также содержат значительное количество жирных кислот омега-6.

По данным Совета по пищевым продуктам и питанию Института медицины США, адекватное потребление омега-6 в день составляет 17 граммов для мужчин и 12 граммов для женщин в возрасте от 19 до 50 лет (39).

Вот количество омега-6 в 100 граммах (3,5 унции) следующих продуктов:

соевое масло: 50 граммов
кукурузное масло: 49 граммов
майонез: 39 граммов
грецкие орехи: 37 граммов
семечки: 34 грамма
миндаль: 12 граммов
орехи кешью: 8 граммов

Продукты с высоким содержанием омега-9 жиров

Омега-9 жирные кислоты часто встречается в:

растительных маслах и растительных маслах
орехах
семенах

Нет никаких рекомендаций по адекватному потреблению омега-9, поскольку они несущественны.

Вот количество омега-9 в 100 граммах следующих продуктов:

оливковое масло: 83 грамма
масло кешью: 73 грамма
миндальное масло: 70 граммов
масло авокадо: 60 грамм
арахисовое масло: 47 грамм
миндаль: 30 грамм
орехи кешью: 24 грамма
грецкие орехи: 9 грамм

Сводка лучших источников Омега-3 — жирная рыба, тогда как омега-6 и омега-9 присутствуют в растительных маслах, орехах и семенах.

Комбинированные добавки омега-3-6-9 обычно содержат каждую из этих жирных кислот в подходящих пропорциях, например 2: 1: 1 для омега-3: 6: 9.

Такие масла могут помочь увеличить потребление жиров омега-3 и улучшить баланс жирных кислот, так что соотношение омега-6 к омега-3 составляет менее 4: 1.

Однако большинство людей уже получают достаточное количество омега-6 из своего рациона, и организм вырабатывает омега-9. По этой причине большинству людей не нужно добавлять эти жиры.

Вместо этого лучше сосредоточиться на получении хорошего баланса омега-3, -6 и -9 жирных кислот из своего рациона.

Для этого нужно есть как минимум две порции жирной рыбы в неделю и использовать оливковое масло для приготовления пищи и заправки салатов.

Кроме того, постарайтесь ограничить потребление омега-6, ограничив потребление других растительных масел и жареных продуктов, приготовленных на рафинированных растительных маслах.

Людям, которые не получают достаточного количества омега-3 из своего рациона, может быть полезна добавка омега-3, а не комбинированная добавка омега-3-6-9.

Резюме
Комбинированные добавки омега-3-6-9 обеспечивают оптимальное соотношение жирных кислот. Однако они, вероятно, не дают дополнительных преимуществ по сравнению с добавками омега-3.

Как и другие масла, полиненасыщенные жирные кислоты легко окисляются при воздействии тепла и света.

Поэтому, покупая добавку омега-3-6-9, выбирайте добавку холодного отжима. Это означает, что масло было извлечено с ограниченным нагревом, что сводит к минимуму окисление, которое может повредить молекулы жирных кислот.

Чтобы убедиться, что вы принимаете добавку, которая не окисляется, выберите ту, которая содержит антиоксидант, такой как витамин Е.

Кроме того, выберите добавку с самым высоким содержанием омега-3 — в идеале более 0,3 грамма на порцию.

Кроме того, поскольку EPA и DHA имеют больше преимуществ для здоровья, чем ALA, выберите добавку, в которой используется рыбий жир или водорослевое масло, а не льняное масло.

Резюме
Выберите добавку омега-3 вместо комбинированной добавки омега-3-6-9.Если вы покупаете комбинированную добавку, выберите одну с высокой концентрацией EPA и DHA.

Комбинированные добавки омега-3-6-9 популярны, но обычно они не дают дополнительных преимуществ по сравнению с приемом только омега-3.

Омега-6 необходимы в определенных количествах, но они присутствуют во многих продуктах питания. Люди, соблюдающие западную диету, могут уже потреблять слишком много.

Кроме того, организм может вырабатывать жиры омега-9, которые легко получить с пищей. Так что вам не нужно принимать их в виде добавок.

Таким образом, хотя комбинированные добавки содержат оптимальное соотношение омега-3-6-9, прием только омега-3, вероятно, принесет вам наибольшую пользу для здоровья.

Границы | Роль интерлейкина 6 при вирусных инфекциях

Наше недавно опубликованное исследование по характеристике патогенеза вируса везикулярного стоматита (VSV) у свиней выявило системную активацию интерлейкина 6 (IL-6) во время острой фазы инфекции (Velazquez-Salinas et al., 2018). Такое усиление регуляции наблюдали во время инфицирования высоковирулентным штаммом VSV, что указывает на потенциальную связь между уровнями IL-6 и вирулентностью вируса у свиней.В этой заметке мы хотели бы более подробно изучить биологические функции IL-6 в различных вирусных моделях и представить нашу точку зрения на спорную роль IL-6 при вирусных инфекциях. В то время как несколько исследований показывают важную роль IL-6 в создании правильного иммунного ответа при некоторых вирусных инфекциях, другие связывают этот цитокин с обострением вирусного заболевания. Эти последние данные подтверждают гипотезу о том, что повышенная регуляция IL-6 во время некоторых вирусных инфекций может способствовать выживанию вируса и / или обострению клинического заболевания.

IL-6 представляет собой плеотропный цитокин, вырабатываемый в ответ на повреждение тканей и инфекции (Tanaka et al., 2014). Множественные типы клеток, включая фибробласты, кератиноциты, мезангиальные клетки, эндотелиальные клетки сосудов, тучные клетки, макрофаги, дендритные клетки, а также Т- и В-клетки, связаны с производством этого цитокина (Mauer et al., 2015). После нацеливания на свой специфический рецептор IL-6 запускает каскад сигнальных событий, в основном связанных с путем активации JAK / STAT3 (Wang et al., 2013), способствуя транскрипции нескольких нижестоящих генов, связанных с клеточными сигнальными процессами, включая цитокины, рецепторы, адаптерные белки и протеинкиназы (Pim-1, LDL-рецептор, GADD45 beta, SOCS1, MAP3K8, SOCS3, GLUT3, HB-EGF , ICAM1, Mx1, PTP4A3, SGK, Pim-2, RHOBTB3, cAMP-GEFII, PDGF-рецептор альфа, MLCK). Он также контролирует производство белков, участвующих в регуляции экспрессии генов (Blimp1, id-2H, MAFF, TTP, C / EBP-beta, SRY, TCF8, c-jun, junB, Bcl-3, Bcl-5, DEC1, Nmi, Stat1, eIF5, OBF-1, Oct-2, Stat3; Brocke-Heidrich et al., 2004). Количество генов, регулируемых активностью IL-6, может объяснить плеотропную природу этого интерлейкина. Соответственно, биологические последствия продукции IL-6 были связаны как с провоспалительными, так и с противовоспалительными эффектами (Scheller et al., 2011), подчеркивая ключевую роль IL-6 в активации и регуляции иммунного ответа. Биологические активности, на которые влияет продукция IL-6, включают: контроль дифференцировки моноцитов в макрофаги путем регулирования экспрессии колониестимулирующего фактора макрофагов (Chomarat et al., 2000), увеличение продукции B-клеточного IgG за счет регуляции экспрессии IL-21 (Yang et al., 2016), отрицательная регуляция созревания дендритных клеток путем активации сигнального пути STAT3 (Park et al., 2004), как а также стимулирование ответа Th3 путем ингибирования поляризации Th2 (Diehl and Rincon, 2002). Были описаны два различных механизма, способствующих ингибированию поляризации Th2 с помощью IL-6: (1) IL-6 стимулирует CD4 T-клетки, чтобы секретировать IL-4 и направлять ответ на Th3, и (2) IL-6 влияет на секрецию IFNγ с помощью CD4 Т-клеток, интерферона, необходимого для усиления поляризации Th2.Аналогичный эффект проявляется в клетках Th2, где ингибирование секреции IFNγ в этих клетках влияет на активацию Т-клеток CD8 (Dienz and Rincon, 2009; Green et al., 2013).

Более того, в комбинации с трансформирующим фактором роста бета, IL-6 индуцирует дифференцировку наивных CD4 в клетки Th27, которые важны для защиты от патогенов на участках слизистой оболочки (Guglani and Khader, 2010). Кроме того, синергические взаимодействия ИЛ-6 с ИЛ-7 и ИЛ-15 индуцируют дифференцировку и цитолитическую способность Т-клеток CD8 (Cox et al., 2013). Важно отметить, что IL-6 является мощным пирогенным цитокином и играет важную роль в организации доставки лимфоцитов к лимфоидным органам во время лихорадочных явлений (Evans et al. , 2015).

В дополнение к своей роли в модуляции иммунного ответа хозяина, IL-6 участвует в развитии некоторых инфекционных вирусов. IL-6 считается одним из наиболее важных цитокинов во время инфекции, наряду с интерлейкином 1 (IL-1) и фактором некроза опухоли альфа (TNF-a; Dienz and Rincon, 2009).Прямые доказательства, подтверждающие важность ИЛ-6 при вирусных инфекциях, были собраны в экспериментальных инфекциях с использованием мышей с дефицитом ИЛ-6. Используя эту модель, было показано, что IL-6 необходим для выживания мышей, инфицированных вирусом гриппа, путем обеспечения оптимальной регуляции ответа Т-клеток, разрешения воспаления, ремоделирования ткани, способствующего восстановлению легких, миграции и фагоцитарной активности макрофагов, предотвращая распространение вирусов. -индуцированный апоптоз в эпителиальных клетках легких и регуляция переключения изотипа IgG (Lauder et al., 2013; Ян и др., 2017). В других отчетах также подчеркивается важность IL-6 при вирусных инфекциях. Нарушение гена IL-6 у мышей, инфицированных вирусом осповакцины, нарушало иммунный ответ за счет снижения активности специфических цитотоксических Т-клеток, в то время как заражение мышей VSV нарушало продукцию специфических антител IgG (Kopf et al., 1994). Дополнительные доказательства функции IL-6 во время вирусной инфекции наблюдались во время инфицирования мышей вирусом лимфоцитарного хориоменингита, когда активность IL-6 и / или IL-6R блокировалась с помощью специфических моноклональных антител.В этой модели ответы Т-хелперов и В-клеток снижались на поздних стадиях инфекции, что отрицательно влияло на клиренс вируса (Harker et al., 2011).

Генно-инженерный вирус бешенства, несущий ген IL-6 в своей геномной основе, был использован в качестве альтернативной модели экспериментов для оценки значимости IL-6 во время вирусных инфекций (Luo et al., 2018). Нормальные мыши, инфицированные этим вирусом, показали более высокую устойчивость к вирусной инфекции по сравнению с мышами, инфицированными родительским вирусом. Животные, инфицированные сконструированным вирусом, имели повышенную проницаемость гематоэнцефалического барьера с большим количеством специфических CD8-T и B-клеток, повышенные уровни циркулирующих нейтрализующих антител и усиленный врожденный иммунный ответ в головном мозге, определяемый положительной регуляцией. множества генов, стимулированных интерфероном (ISG15, ISG20, OAS1, OAS2 и MX2).

В качестве предупреждающего сигнала во время вирусных инфекций используются различные рецепторы распознавания иммуноклеточных патогенов, включая toll-подобные рецепторы (TLR: 2, 3, 4, 7, 8 и 9), нуклеотид-связывающие рецепторы типа домена олигомеризации, рецепторы ДНК, и рецепторы типа гена-1, индуцируемые ретиноевой кислотой, способны воспринимать множество ассоциированных с патогенами молекулярных паттернов, отображаемых вирусами (гликопротеины оболочки, одно- и двухцепочечные РНК и неметилированная CpG ДНК), которые стимулируют транскрипцию IL- 6 среди других провоспалительных цитокинов (Kawai, Akira, 2010; Tanaka et al. , 2014). В этом контексте было показано, что специфические аминокислотные замены в TLR-подобной структуре в белке NS4B штамма высоковирулентного вируса классической чумы свиней (CSFV) приводили к полностью ослабленному фенотипу у свиней. Заражение свиней этим мутантным CSFV характеризовалось устойчивым накоплением IL-6 в миндалинах. Дальнейшие эксперименты in vitro с использованием экзогенного IL-6 подтвердили способность этого цитокина подавлять репликацию CSFV в мононуклеарных клетках периферической крови свиней, естественных клетках-мишенях во время инфекции CSFV у свиней (Fernandez-Sainz et al., 2010).

Аналогичным образом доказательство противовирусного эффекта IL-6 было описано в ходе исследований in vitro, исследований, проведенных с вирусом гепатита B (HBV), в которых была описана прямая способность экзогенного IL-6 подавлять репликацию этого вируса. Нарушение репликации HBV характеризовалось заметным уменьшением количества нуклеокапсидов, содержащих вирусный геном, эффект, опосредованный интерферон-независимым образом (Kuo et al. , 2009). Кроме того, IL-6 был способен блокировать инфекцию HBV в гепатоцитах путем ингибирования экспрессии рецептора HBV в печени человека, т.е.е., полипептид, переносящий желчные кислоты Na (+) / таурохолат (Bouezzedine et al., 2015), и эффективно нарушил эпигенетический контроль ядерной мини-хромосомы кзкДНК, ингибируя транскрипцию HBV (Palumbo et al., 2015) и экспрессия факторов ядерной транскрипции гепатоцитов 1 и 4 альфа (Hosel et al., 2009).

Однако экспериментальные научные данные также предполагают потенциальные негативные последствия, которые повышение уровня IL-6 может иметь на клеточный иммунный ответ против вирусов.В этом контексте различные потенциальные механизмы с участием этого цитокина могут влиять на клиренс вируса, в конечном итоге способствуя установлению персистентного состояния вируса у инфицированных хозяев.

Во-первых, in-vitro секреция IL-6 активированными спленоцитами, как следствие стимуляции толл-подобного рецептора 1/2 агонистом P3C, ингибировала эффекторные Т-клеточные ответы CD8, нарушая продукцию интерферона гамма (IFN -γ) по сравнению с аналогичным образом активированными и стимулированными спленоцитами от мышей IL-6 ^— / ^— (Wu et al. , 2015). Сходные результаты были получены с предоставлением экзогенного источника IL-6, подтверждая способность IL-6 отрицательно регулировать ответ эффекторных Т-клеток CD8 после активации Т-клеток. Это ингибирование было организовано посредством сигнального пути STAT3, вызывающего повышающую регуляцию супрессора передачи сигналов цитокинов (SOCS3), который снижает путь фосфорилирования STAT4, индуцированный IL-12, который необходим для дифференцировки эффекторных CD8-Т-клеток (Wu et al., 2015) . Кроме того, in vivo блокирование IL-6 с использованием моноклональных антител во время острой инфекции у мышей вирусом мышиного лейкоза привело к снижению вирусной нагрузки и увеличению продукции IFN-γ и гранзима B сериновой протеазы (необходимого для производства апоптоза в мишени. клетки; Wu et al., 2015).

Во-вторых, синергетическое взаимодействие между IL-6 и интерлейкином 17 (IL-17) было связано с персистентностью вируса и усугубило клинический исход во время инфицирования вирусом мышиного энцефаломиелита Тейлера (TMEV). Генно-инженерные мыши, несущие трансген человеческого IL-6, имеют избыточную продукцию IL-6, что приводит к увеличению продукции клеток Th27 во время иммунного ответа. Синергетическое взаимодействие IL-6 и IL-17 приводит к индукции антиапоптотических молекул (Bcl-2 и Bcl-xL), ингибирующих разрушение TMEV-инфицированных клеток вирус-специфическими CD8 + Т-клетками, что способствует выживанию вируса (Hou и другие., 2014). Кроме того, ингибирование апоптоза с помощью IL-17, по-видимому, связано со способностью этого цитокина блокировать путь Fas-FasL (Hou et al., 2009). Интересно, что индукция иммунопатологии, профилактика Th2-клеток и ингибирование продукции IL-2 и IFN-γ были упомянуты как потенциальные вредные факторы, индуцируемые клетками Th27 во время вирусных инфекций, вызванных вирусом гриппа, вирусом гепатита мышей, вирусом гепатита C. , вирус простого герпеса и вирус Коксаки B3 (Martinez et al., 2012).

Последний потенциальный механизм связывает IL-6 с негативными молекулами-костимуляторами, молекулами запрограммированной гибели клеток (PD-1) и его лигандом (PDL-1). В нормальных условиях PD-1 и PDL-1 предотвращают аутоиммунитет, индуцируя регуляцию Т-клеток и поддерживая самотолерантность (Bardhan et al., 2016). Однако при хронических вирусных инфекциях Т-клеточное лигирование PD-1 с помощью PDL-1, экспрессируемого на инфицированных клетках, изменяет иммунитет против вирусов, предотвращая образование и размножение Т-клеток (Bardhan et al., 2016). Экспериментальные данные, оценивающие индукцию PD-1 и PDL-1 после инфицирования TMEV у нормальных и трансгенных мышей IL-6, показали, что избыточная продукция IL-6, проявляемая трансгенными мышами после заражения, положительно коррелирует с повышенной регуляцией PD- 1 и PDL-1 в центральной нервной системе и, как следствие, со сниженной цитолитической функцией CD8 + (Jin et al., 2013). Интересно, что повышающая регуляция PD-1 и PDL-1, по-видимому, является результатом кооперативного действия между IL-6 и интерфероном типа I, при этом IL-6 необходим для экспрессии максимальных уровней PDL-1 (Jin et al., 2013).

Данные клинических исследований на людях и животных также связывают повышенные системные уровни IL-6 с обострением клинических исходов, связанных с вирусными патогенами. В этом контексте сообщалось о повышенных уровнях IL-6 в сыворотке крови у людей, хронически пораженных вирусом Анд (Angulo et al., 2017), вирусом гриппа (Zheng et al., 2017), HBV (Torre et al., 1994), вирус гепатита С (Spanakis et al., 2002), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ; Borges et al., 2015), вирус Крымско-Конго геморрагической лихорадки (Ergonul et al., 2017) и вирус Чикунгунья (Chirathaworn et al., 2013). Аналогичные результаты были получены у свиней и пони, инфицированных VSV и вирусом гриппа, соответственно, где вирулентность различных штаммов могла положительно коррелировать как с местным, так и с системным обнаружением IL-6 (Wattrang et al., 2003; Velazquez-Salinas et al. др., 2018). Кроме того, анализ транскриптома устойчиво инфицированных тканей глотки, собранных у крупного рогатого скота с вирусом ящура, показал локальное повышение экспрессии IL-6 (Pacheco et al., 2015), предполагая, что избыточная экспрессия IL-6 может быть возможным механизмом, способствующим сохранению некоторых вирусов. Точно так же у ВИЧ-инфицированных людей повышенные уровни IL-6 положительно коррелировали с уровнями остаточной виремии, тогда как в эктоцервикальных тканях присутствие IL-6 коррелировало с повышенными уровнями транскрипции ВИЧ-1 (Rollenhagen and Asin, 2011).

В заключение, имеется множество доказательств, подтверждающих важную роль IL-6 при вирусных инфекциях. Однако определенные сценарии создают неравенство в продукции IL-6, которое может быть вредным для клеточного иммунного ответа во время вирусных инфекций.Для объяснения изменения продукции IL-6 во время иммунного ответа на вирусную инфекцию можно рассмотреть две разные гипотезы: (i) повышенная способность некоторых вирусных штаммов преодолевать иммунный ответ с использованием различных стратегий уклонения (Beachboard and Horner, 2016 ), и, следовательно, активируют продукцию IL-6 в результате увеличения вирусной нагрузки, и (ii) полиморфизм в промоторе гена IL-6, стимулирующий сверхэкспрессию IL-6 во время иммунного ответа, факт, который был продемонстрирован чтобы коррелировать с прогрессированием HBV (Lan et al., 2015). Эта последняя гипотеза может объяснить клинические отчеты о корреляции сверхэкспрессии IL-6 с обострением клинических исходов в подгруппе людей во время вспышки, вызванной одним штаммом вируса. Интересно, что это согласуется с экспериментальными данными на трансгенных мышах IL-6 (обсуждаемых ниже).

Экспериментальные данные подтверждают наблюдение, что сверхэкспрессия IL-6 во время вирусного иммунного ответа может вызывать персистентность вируса, нарушая поляризацию и функциональность Th2-клеток и литическую способность CD8 T-клеток посредством различных механизмов, что приводит к хроническим инфекциям (рис. ).Вследствие постоянной стимуляции антигеном Т-клетки CD8 перестают реагировать и не могут развиваться в Т-клетки памяти CD8, что ограничивает клиренс вируса (Shin and Wherry, 2007; Bardhan et al., 2016). Повышенные уровни IL-6 могут также усугублять иммунопатологию во время хронических инфекций, увеличивая воспаление с последующей секрецией цитокинов и привлечением клеток, как описано при аутоиммунных заболеваниях (Srirangan and Choy, 2010). Фактически, это состояние усиленного воспаления может быть преимуществом для некоторых вирусов, предоставляя новые клеточные мишени для последующих вирусных инфекций (Pingen et al., 2016).

Рисунок 1 . Сверхэкспрессия IL-6 и ее возможные негативные последствия для вирусного иммунного ответа. Текущие научные данные подтверждают различные сценарии, в которых дисбаланс продукции IL-6 после вирусной инфекции может влиять на клиренс вируса, способствуя сохранению вируса и хроническим инфекциям. (A) IL-6 может способствовать поляризации Th3 за счет стимуляции пути STAT3 и, следовательно, увеличения продукции IL-4 и супрессора цитокинового сигнала, передающего один белок (SOCS-1).SOCS-1 влияет на фосфорилирование STAT 1, нарушая продукцию IFNγ, уменьшая стимуляцию собственной петли IFNγ. (B) IL-6 может нарушать цитолиз, индуцируя продукцию SOCS-3, влияя на фосфорилирование STAT 4 и, следовательно, нарушая продукцию IFNγ, важной молекулы интерферона IFN типа II, способствующей активации CD8 и NK-клеток. (C) IL-6 может способствовать выживанию инфицированных клеток, индуцируя апоптоз. Сверхэкспрессия этого цитокина увеличивает поляризацию Th27, увеличивая продукцию IL-17 в клеточной среде.Путь IL-17 индуцирует выработку белков антиапоптотической B-клеточной лимфомы 2 (Bcl-2) и белков B-клеточной лимфомы экстра-большого размера (Bcl-xL), которые препятствуют выработке митохондриями белка комплекса цитохрома (Cyt-c ) после стимуляции проапоптотической молекулой протеазы Granzyme B, нарушающей продукцию активных апоптотических молекул каспазы. Дополнительный сценарий включает производство белка лиганда 1 запрограммированной смерти (PD-L1) за счет согласованного действия IFN типа I и IL-6. Сопоставление PD-L1 и белка запрограммированной смерти 1 (PD-1) отключает апоптоз, опосредованный CD8 Т-клетками.

Возникает интересный вопрос относительно способности некоторых вирусов избирательно повышать уровень IL-6 как возможной стратегии уклонения от иммунитета. Хотя в настоящее время нет научных данных, подтверждающих причинно-следственную связь между уровнями IL-6 и вирулентностью, это может открыть новые направления исследований, учитывая способность других внутриклеточных микроорганизмов, таких как Mycobacterium tuberculosis , вызывать сверхэкспрессию IL-6. подавляют процесс аутофагии в инфицированных клетках (Dutta et al., 2012)

Необходима дальнейшая работа для выяснения точной роли IL-6 во время вирусных инфекций и потенциальной роли этого цитокина, который будет использоваться в качестве биомаркера вирусной вирулентности. Дополнительная работа по изучению потенциального терапевтического использования блокирования IL-6 или различных продуктов, на которые влияет его активность, может дать представление о борьбе с хроническими вирусными инфекциями. Следует проявлять осторожность при проведении исследований такого рода, учитывая противоречивые эффекты этого интерлейкина во время прогрессирования различных вирусных инфекций.Возможно, что очевидная противоречивая функция IL-6 может зависеть от различных запускающих событий, которые могут быть напрямую связаны с характеристиками, присущими каждой вирусной инфекции. Плейотропизм функции IL-6 может происходить из-за различных вирусных стимулов, активирующих различные паттерны эффекторных механизмов хозяина и их соответствующие последствия.

Авторские взносы

LV-S, AV-R, LR и MB разработали, разработали и написали эту рукопись.

Финансирование

Данная работа проводилась в рамках проекта CRIS исследовательской службы USDA No.8064-32000-060-00D.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы благодарим Мелани Прарат за редактирование рукописи.

Список литературы

Angulo, J., Martinez-Valdebenito, C., Marco, C., Galeno, H., Villagra, E., Vera, L., et al. (2017). Уровни интерлейкина-6 в сыворотке связаны с тяжестью заболевания, вызванного вирусом Анд. PLoS Negl. Троп. Дис. 11: e0005757. DOI: 10.1371 / journal.pntd.0005757