Архив цп: все просто, вот вам архив с цп, кому надо еще, пишите в лс / цп :: незачто :: яндекс диск :: архив :: песочница :: удалённое — Главная

Содержание

Особенности состава микробиоты кишечника у пациентов с алкогольным циррозом печени

Аннотация

Цель исследования. Установление особенностей таксономического и функционального состава микробиоты кишечника у пациентов с циррозом печени (ЦП) алкогольной этиологии. Материалы и методы. С помощью метагеномного анализа исследован таксономический состав и функциональный потенциал микробиоты кишечника у 20 пациентов с ЦП алкогольной этиологии. Из образцов кала пациентов выделена тотальная ДНК, после чего проведено полногеномное секвенирование. В ходе анализа метагеномных данных получены результаты по относительной таксономической и функциональной представленности микробных видов в исследуемых образцах. Проведен сравнительный анализ с ранее опубликованными наборами метагеномных данных по когортам здорового населения Российской Федерации, а также Дании, Китая и США. Результаты. У большинства пациентов преобладающая часть кишечного сообщества представлена бактериальными видами, составляющими нормофлору кишечника человека.

В то же время у ряда пациентов идентифицирован аномальный состав микробиоты кишечника, свидетельствующий о выраженном дисбактериозе. Дополнительно совокупный анализ данных позволил идентифицировать ряд видов со статистически значимо повышенной и пониженной относительной представленностью по сравнению с контрольными группами. Так, в микробиоте кишечника пациентов с ЦП алкогольной этиологии наблюдается повышенное содержание бактерий, характерных для ротовой полости. Анализ совокупного метаболического потенциала микробиоты таких пациентов продемонстрировал повышенную представленность генов ферментов, участвующих в метаболизме этанола (алкоголя). Заключение. Идентифицированные по отдельным бактериальным видам изменения состава микробиоты у пациентов с алкогольным ЦП могут быть связаны с сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, таких как хронический эрозивный гастрит, хронический панкреатит и язвенная болезнь желудка. Изменения, происходящие при алкогольном циррозе, способствуют проникновению и размножению в кишечнике человека микроорганизмов, характерных для ротовой полости.

Это может быть потенциальным биомаркером для диагностики заболеваний печени. Бактериальные гены ферментов, участвующие в метаболизме этанола, обладают повышенной представленностью как в группе пациентов с алкогольным ЦП, так и у здоровых добровольцев из Российской Федерации.

Ключевые слова: алкогольный цирроз, микробиота кишечника, микробиом, сообщество микроорганизмов кишечника, метагеном

Полный текст

Материалы доступны только для специалистов сферы здравоохранения. Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь.

Список литературы

Авторы

Шаликиани Н.В.1, Бакулин И.Г.2, Дубинкина В.Б.3, Ищенко Д.С.3,4, Алексеев Д.Г.3,4, Тяхт А.В.3,4, Павленко А.В.5, Ильина Е.Н.6, Кострюкова Е.С.4,7, Тараскина А.Е.8,9, Скородумова Л.О.4, Маев И.В.10, Говорун В.М.4,7

1 ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр» Департамента здравоохранения города Москвы, Москва, Россия
2 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия
3 ФГАОУ ВПО «Московский физико-технический институт, Долгопрудный, Россия
4 ФГБУН «НИИ физико-химической медицины ФМБА России, Москва, Россия
5 Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия, 119071
6 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины» Федерального медико-биологического агентства России, Москва, Россия, 119435
7 ГБОУ ВПО «Казанский (Приволжский) Федеральный Университет» Минобрнауки России, Казань, Россия

8 Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева, Санкт-Петербург
9 Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова, Санкт-Петербург
10 ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им.

А.И. Евдокимова» Минздрава России

Современные подходы к диагностике и лечению минимальной печеночной энцефалопатии у пациентов с циррозом печени | Бакулин И.Г., Иванова К.Н.

Введение

Цирроз печени (ЦП) является основной причиной смертности в классе «Болезни органов пищеварения» [1]. Отмечается значительное увеличение заболеваемости ЦП в последние десятилетия. Так, по данным Глобального исследования бремени болезней, травм и факторов риска от 2017 г., смертность от ЦП во всем мире с 1990 г. возросла с 1,9% от общего числа смертей до 2,4% к 2017 г. [2]. Пациентов с ЦП следует рассматривать как группу риска по развитию ряда осложнений. Так, частота бактериальных инфекций при ЦП в 4–5 раз выше, чем в общей популяции, что увеличивает смертность у пациентов с ЦП в 4 раза, 30% больных умирают в течение 1 мес. после заражения, еще 30% — в течение 1 года [3].

Одним из наиболее частых и серьезных осложнений ЦП является печеночная энцефалопатия (ПЭ), включающая широкий спектр психомоторных, когнитивных и нейропсихических нарушений, в основе развития которых лежат шунтирование портальной крови в системный кровоток и нарушение дезинтоксикационной функции печени. Появление ПЭ при ЦП является предиктором неблагоприятного прогноза в отношении качества жизни пациента, риска смертности, частоты госпитализаций, а также возникновения фатальных осложнений, вплоть до развития печеночной комы [4].

В последнее время большое внимание уделяется минимальной печеночной энцефалопатии (МПЭ), ранее называемой субклинической ПЭ и представляющей собой самую раннюю и легкую форму ПЭ [5]. Клиническая картина МПЭ характеризуется незначительным снижением концентрации внимания и памяти, поведенческими нарушениями, а также замедлением психомоторных функций, которые могут быть заметны лишь близким пациента и которые сложно обнаружить даже при объективном неврологическом осмотре. В связи с этим выявление МПЭ является сложной задачей и для ее диагностики используется ряд психометрических и нейрофизиологических методик [6].

По данным ряда исследований, пациенты с МПЭ — группа риска по развитию различных осложнений ЦП и госпитализации [7]. Развитие МПЭ связано со снижением выживаемости, повышением риска госпитализации, прогрессированием до явной ПЭ и увеличением показателей смертности у пациентов с ЦП [8]. МПЭ ухудшает повседневную деятельность, снижает качество жизни, производительность труда, способность к обучению, увеличивает риск падений, а также влияет на навыки вождения [9]. Несмотря на отсутствие очевидных клинических симптомов, было доказано, что пациенты с МПЭ чаще попадают в дорожно-транспортные происшествия и создают аварийные ситуации на дорогах [10].

Все представленное указывает на необходимость ранних лечебно-профилактических мероприятий при МПЭ. Однако из-за отсутствия четких клинических рекомендаций и «золотого стандарта» в диагностике и лечении МПЭ этой проблеме уделяется недостаточно внимания [11].

Классификация ПЭ

Изначально основной системой классификации ПЭ были критерии Вест-Хейвена, по которым заболевание классифицировали на 4 категории. Согласно данной классификации тяжесть состояния варьируется от незначительных признаков, которые идентифицируются с помощью психометрических тестов, до комы.

Однако в 2011 г. Международное общество по изучению печеночной энцефалопатии и метаболизма азота (International Society of Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism, ISHEN) одобрило более новую систему классификации, где ПЭ классифицировали как латентную (МПЭ) и явную на основе симптомов и предложенных критериев [12]. В ней ключевым отличием между латентной и явной ПЭ является наличие изменений в психическом состоянии. МПЭ включает в себя такие когнитивные нарушения, как дефицит внимания, бдительности и процессов обучения, которые обнаруживаются при выявлении изменений в результатах психометрических и нейропсихологических тестов. Явная ПЭ включает в себя такие неврологические симптомы, как астериксис, нарушение цикла сна и бодрствования, ухудшение психического состояния вплоть до комы, что приводит к заметному снижению качества жизни [13].

Диагностика МПЭ

Диагностика МПЭ часто является трудной задачей по той причине, что МПЭ сложно выявить при объективном неврологическом осмотре, поэтому для ее выявления необходимы специальные нейропсихологические и нейрофизиологические тесты [6, 10, 14].

На данный момент разработано большое количество различных методик, но не все они получили широкое применение. В клинической практике наиболее часто используются следующие методы диагностики МПЭ:

Психометрическая шкала оценки выраженности печеночной энцефалопатии (Psychometric hepatic encephalopathy score, PHES), разработанная в Германии и одобренная к применению в ряде европейских стран (служит для выявления синдрома портосистемной энцефалопатии). Шкала состоит из серии анкет, с помощью которых можно оценить скорость психомоторных и когнитивных процессов, в том числе зрительно-моторную координацию. Было доказано, что пациенты с более низкими результатами теста имеют высокую вероятность развития явной ПЭ. Чувствительность PHES для диагностики ПЭ составляет 96%, а специфичность — 100%. На Всемирном конгрессе по гастроэнтерологии в Вене в 1998 г. PHES была признана оптимальным методом диагностики МПЭ [15].

Тест связи чисел, при выполнении которого пациенту необходимо последовательно соединить цифры от 1 до 25, напечатанные вразброс на листе бумаги. Тест оценивается по количеству времени, затраченному пациентом при его выполнении, в зависимости от результатов можно определить степень ПЭ. Чувствительность данного метода достигает 80%, он широко используется в связи с простотой выполнения [16].

Тест на наименование животных (Animal naming test, ANT), в ходе которого пациент перечисляет как можно больше видов животных. Данные свидетельствуют о том, что ANT можно использовать в качестве простого и быстрого скринингового теста. Тест ANT имеет чувствительность 89% и специфичность 95%, а также диагностическую точность 93%. Результат тестирования, по данным исследования, имеет прогностическое значение в отношении прогрессирования МПЭ в явную ПЭ, риска смерти в течение 1 года и коррелирует со значениями по Чайлд — Пью и по системе подсчета баллов для оценки терминальных стадий заболеваний печени (Model of End-Stage Liver Disease, MELD) [17].

Тест Струпа (приложение EncefalApp) для оценки скорости когнитивных и психомоторных функций основан на противопоставлении зрительного и логического восприятия цвета. Результат доступен сразу после прохождения теста. По данным некоторых исследований, тест Струпа имеет чувствительность 87,3% и специфичность 76,6% для диагностики MПЭ [18].

Исследование критической частоты слияния мельканий (Critical flicker frequency, CFF) позволяет оценить психофизиологическое состояние пациента. Вследствие нарушения времени реакции и зрительного восприятия при МПЭ быстрота и точность идентификации начала мерцания значительно ниже, чем у пациентов без МПЭ [15]. В ходе большого метаанализа, включающего 9 исследований, доказано, что CFF обладает специфичностью 79% и имеет чувствительность 61% для диагностики МПЭ. Преимущество CFF заключается в отсутствии влияния уровня образованности пациента на результаты тестирования, однако для его проведения требуется специальное оборудование и квалифицированный персонал [19].

Тест на ингибиторный контроль (Inhibitory control test, ICT) является компьютеризированным тестом для оценки внимания и скорости реакции. В ходе его проведения регистрируются процент ошибок и среднее время реакции, результаты оцениваются по времени реакции, с учетом количества ошибок [20]. В результате метаанализа 9 исследований, включающих 1022 пациента, выявлено, что при диагностике MПЭ чувствительность ICT составляет 83%, а специфичность — 64% [21].

Тест сканирования (Scan test — computer-aided psychometric tests) позволяет оценить нарушения внимания и изменение кратковременной памяти, связанные с клиническими проявлениями MПЭ. В ходе тестирования пациент, нажимая на кнопку, подтверждает или отрицает наличие той или иной цифры в наборе, представленном ранее. Тест имеет прогностическое значение, так как может предсказать смертность в течение 1 года наблюдения, однако данные о его чувствительности и специфичности в доступной литературе отсутствуют [21].

Продолжительное измерение времени реакции (Continuous reaction time, CRT), которое определяет время реакции на слуховые стимулы и позволяет дифференцировать органическое и метаболическое повреждение головного мозга, а также не зависит от возраста, уровня интеллекта исследуемого и эффекта обучения. Имеющиеся исследования и клинический опыт показывают, что тест имеет чувствительность и специфичность более 90%, однако требуются дальнейшие исследования для его более подробной оценки [22].

Электроэнцефалография (ЭЭГ) показывает увеличение относительной мощности тета-диапазона и уменьшение средней доминирующей частоты в зад-них производных у 15–30% пациентов с ЦП, у которых нет клинических проявлений ПЭ. Изменения ЭЭГ, наблюдаемые у данных пациентов, отражают наличие минимальной ПЭ в отсутствие других причин и коррелируют со степенью тяжести дисфункции печени. Данная методика требует специализированного программного обеспечения и навыков, поэтому для диагностики МПЭ в клинической практике обычно не используется [23].

Лечение МПЭ

Фармакотерапия клинически значимой ПЭ при ЦП включает применение различных групп препаратов: лактулозы, L-орнитин-L-аспартата, антибактериальных препаратов и аминокислотных растворов с разветвленной цепью. Однако подходы к лечению и профилактике МПЭ при ЦП не разработаны [24]. В настоящее время доказательную базу эффективности при МПЭ имеют несколько препаратов.

Лактулоза — это неабсорбируемый дисахарид, состоящий из фруктозы и галактозы, оказывающий стимулирующее действие на перистальтику кишечника и обладающий гиперосмотическим слабительным действием. Более того, лактулоза способствует выведению ионов аммония, вследствие чего значительно снижает уровень аммиака в сыворотке крови и положительно влияет на качество жизни пациентов с MПЭ [25]. В метаанализе 9 исследований (n=434) было показано, что у пациентов с МПЭ лактулоза оказывает положительное влияние на улучшение результатов психометрических тестов по сравнению с плацебо или отсутствием вмешательства [26]. В многоцентровом открытом рандомизированном контролируемом исследовании показано, что при лечении лактулозой происходит регресс МПЭ, снижение уровня аммиака и улучшение качества жизни у исследуемых. Кроме того, выявлена взаимосвязь модификации микробиоты и улучшения когнитивных функций у пациентов с МПЭ, принимавших данный препарат. Как пребиотическое вещество, лактулоза благотворно влияет на состав микробиоты кишечника, усиливает рост полезных бактерий и подавляет рост потенциально патогенных бактерий [27]. В результате проведенного метаанализа, включающего 25 исследований (n=1563), сравнивалась эффективность вариантов лечения МПЭ. По данным исследования, лактулоза была единственным средством, которое позволило обеспечить регресс МПЭ, предотвращая развитие явной ПЭ, уменьшить уровень аммиака в крови и улучшить качество жизни. Однако имеются ограничения в длительном использовании лактулозы в связи с высокой частотой таких побочных эффектов, как диарея, метеоризм и боль в животе [28].

L-орнитин-L-аспартат (L-ornithine L-aspartate, LOLA) является солью аминокислот орнитина и аспарагина, которая обладает дезинтоксикационным действием, снижая повышенный уровень аммиака. Кроме того, LOLA стимулирует синтез глутамата и участвует в орнитиновом цикле мочевинообразования гепатоцитов, влияя на превращение токсичного аммиака в мочевину [29].

Целесообразность применения LOLA при лечении МПЭ является спорным вопросом. Так, при сравнении результатов рандомизированных клинических исследований (РКИ), изучающих эффективность LOLA для лечения ПЭ, с результатами применения других препаратов, способных снижать уровень аммиака, было обнаружено, что у пациентов с МПЭ препараты LOLA могут быть также эффективны в отношении как улучшения результатов психометрических тестов, так и замедления прогрессирования от МПЭ к явной ПЭ [30]. Кроме того, при проведении метаанализа, включающего 10 РКИ, выявлено, что при сравнении с плацебо или с отсутствием вмешательства LOLA обладала выраженным эффектом, улучшая психическое состояние и когнитивные функции, снижая уровень аммиака в крови при МПЭ и явной ПЭ [31]. Однако в исследовании M.R. Alvares-da-Silva et al. [32] были получены противоречивые результаты. В исследовании оценивалась эффективность применения пероральных форм LOLA для контроля МПЭ и было доказано, что курс LOLA в течение 60 дней не превосходил по эффективности плацебо в лечении MПЭ, но был полезен для предотвращения дальнейших эпизодов явной ПЭ. Результаты метаанализа 29 исследований (n=1891) продемонстрировали, что применение LOLA имеет возможное благоприятное влияние на смертность, ПЭ и серьезные нежелательные явления у пациентов с ЦП по сравнению с плацебо или отсутствием вмешательства. Однако исследователи отметили, что по сравнению с пробиотиками LOLA не продемонстрировала никаких преимуществ, что требует дальнейших исследований, а также индивидуального подхода к лечению пациентов данной категории [33].

Рифаксимин-α — это антибиотик, который является полусинтетическим производным рифамицина и обладает широким спектром антибактериальной активности в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Рифаксимин-α в минимальной степени всасывается в кровоток, поэтому практически 100% рифаксимина-α, принятого внутрь, находится в кишечнике, где достигаются очень высокие его концентрации. В связи с этим снижается риск возникновения побочных эффектов и лекарственных взаимодействий с другими принимаемыми препаратами [34]. В исследовании, в рамках которого пациенты принимали рифаксимин-α в дозе 550 мг каждые 12 ч в течение 6 мес. и более 2,5 года, показано, что терапия хорошо переносилась всеми пациентами и не имела серьезных побочных эффектов [35].

Было установлено, что рифаксимин-α уменьшает образование аммиака и других токсических соединений, которые участвуют в патогенезе ПЭ вследствие нарушения процессов детоксикации в печени [36]. Исследования, целью которых была оценка потенциальных механизмов снижения концентрации аммиака в крови на фоне терапии рифаксимином-α, показали, что антибиотик уменьшает тяжесть ПЭ и снижает концентрацию аммиака в сыворотке крови приблизительно на 50% [37]. В настоящее время рифаксимин-α используется при лечении явной ПЭ и профилактики рецидивирующей ПЭ, так как его эффективность и безопасность были доказаны. Исследования показывают, что применение рифаксимина-α в течение 6 мес. снижает риск повторного эпизода ПЭ и частоту госпитализаций, связанных с ПЭ, по сравнению с плацебо [38]. Кроме того, имеются данные, что применение рифаксимина-α в течение 6 мес. по сравнению с плацебо снижало относительный риск любого первого осложнения ЦП у пациентов с показателем ≥12 по MELD и международным нормализованным отношением ≥1,2. Также следует указать, что при применении рифаксимина-α обнаружена тенденция к снижению относительного риска осложнений в любой из подгрупп в зависимости от MELD [39]. Проведено исследование по оценке влияния рифаксимина-α на выживаемость и развитие осложнений у пациентов с ЦП и отсутствием гепатоцеллюлярной карциномы, включавшее 145 пациентов, получавших рифаксимин и лактулозу, и 276 пациентов, получавших монотерапию лактулозой. Пациентов наблюдали в течение 18 мес., было показано, что лечение рифаксимином-α приводило к увеличению общей выживаемости и снижению риска развития спонтанного бактериального перитонита, варикозного кровотечения и рецидивирующей ПЭ [40].

В связи с этим в последнее время активно изучается влияние рифаксимина-α не только на явную ПЭ, но и на МПЭ. Так, при оценке влияния 8-недельного курса рифаксимина-α на эффективность и безопасность вождения у пациентов с МПЭ было показано значительное улучшение когнитивных показателей, что привело к снижению ошибок, связанных с вождением, в частности уменьшению количества штрафов за превышение скорости и движение по запрещенным направлениям [41].

Интересными представляются данные об изучении влияния рифаксимина-α на микробиоту и на патогенетические факторы ПЭ. Так, после проведенного 8-недельного курса рифаксимина-α отмечалось значительное увеличение уровня длинноцепочечных жирных кислот и улучшение когнитивных функций при незначительном изменении состава микробиоты. Улучшение когнитивных функций объясняют влиянием рифаксимина-α на изменение метаболической функции, связанной с микробиотой [42].

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании изучалось влияние рифаксимина-α на МПЭ по сравнению с плацебо у пациентов с ЦП. Рифаксимин-α приводил к разрешению явной и латентной ПЭ. Применение рифаксимина-α при ЦП обосновано положительными изменениями бактериальной флоры и снижением эндотоксемии за счет уменьшения продукции и всасывания нейротоксинов, поступающих из кишечника [43].

Приводятся данные о том, что у пациентов с ЦП имеются некоторые специфические изменения иммунной системы, связанные с появлением неврологических изменений при МПЭ. Было обнаружено, что уровни воспалительных цитокинов IL-6 и IL-18 в сыворотке крови коррелируют с наличием МПЭ. Таким образом, появление МПЭ может быть связано с конкретными изменениями в иммунофенотипе, которых нет у пациентов с ЦП [44]. В исследовании, целью которого была оценка влияния рифаксимина-α на МПЭ и противовоспалительное действие у пациентов с ЦП, было показано, что терапия рифаксимином-α улучшила течение МПЭ у 59% пациентов. У данной категории пациентов рифаксимин-α нормализовал все изменения в иммунной системе, но только в случае ответа на терапию в виде улучшения течения МПЭ. Дальнейшее изучение этого вопроса и понимание этих различий могут выявить предикторы ответа МПЭ на рифаксимин-α [45].

Неоднократно проводились исследования, целью которых было сравнение эффективности терапии рифаксимином-α и эффективности плацебо. В одном из таких исследований, в котором принимали участие 124 пациента с МПЭ на фоне ЦП, для диагностики МПЭ использовались 3 нейропсихологических теста и CFF. Было установлено, что рифаксимин-α, LOLA и пробиотики более эффективны, чем плацебо, для пациентов с MПЭ. Более 70% пациентов показали улучшение результатов тестов и CFF после терапии рифаксимином-α в течение 2 мес. Было отмечено, что на основании корреляции среднего CFF с результатами психометрических тестов и CFF вместе с классом Чайлд — Пью можно предсказать развитие явной ПЭ при последующем наблюдении [46].

Доступны данные метаанализа, включающего в себя 28 РКИ (n=2979), в 4 из которых сравнили эффективность рифаксимина-α с эффективностью плацебо или других препаратов в достижении регресса МПЭ. Было показано, что применение рифаксимина-α в течение 1–6 мес. значительно уменьшило когнитивные нарушения у пациентов с MПЭ. Помимо этого, в ходе анализа подгрупп было доказано, что рифаксимин-α превосходит плацебо в достижении регресса МПЭ [47].

Следует также указать, что в клинических рекомендациях Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению фиброза и ЦП и их осложнений (2021) рекомендована терапия рифаксимином-α в дозе 1200 мг любой стадии ПЭ с целью снижения уровня аммиака в сыворотке крови, улучшения психического статуса и регресса ПЭ [48].

Заключение

Несмотря на отсутствие четкого алгоритма по диагностике и лечению МПЭ у пациентов с ЦП, проводятся многочисленные исследования на данную тему. В настоящее время для верификации диагноза «Минимальная печеночная энцефалопатия» рекомендуется проводить несколько диагностических тестов. Что касается терапии, то, по-видимому, следует ориентироваться на результаты исследований, подтверждающих наибольшую эффективность рифаксимина-α для достижения регресса МПЭ, улучшения качества жизни и снижения рисков осложнений и декомпенсации у пациентов с ЦП, по сравнению с эффективностью других лекарственных препаратов. Необходимы дальнейшие исследования с участием пациентов с ЦП и МПЭ для выявления предикторов благоприятного и неблагоприятного течения заболевания, а также для оптимизации лечебно-профилактических мероприятий.

Сведения об авторах:

Бакулин Игорь Геннадьевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии им. С.М. Рысса ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России; 195067, Россия, г. Санкт-Петербург, пр-т Пискаревский, д. 47, корп. 24; ORCID iD 0000-0002-6151-2021.

Иванова Кристина Наполеоновна — аспирант кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии им. С.М. Рысса ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России; 195067, Россия, г. Санкт-Петербург, пр-т Пискаревский, д. 47, корп. 24; ORCID iD 0000-0003-4515-3249.

Контактная информация: Иванова Кристина Наполеоновна, e-mail: napoleonovna20@gmail.com.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 11.04.2022.

Поступила после рецензирования 06.05.2022.

Принята в печать 02.06.2022.

About the authors:

Igor G. Bakulin — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the S.M. Ryss Department of Propaedeutics, Internal Diseases, Gastroenterology, and Dietetics, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University; 47 build. 24, Piskarevskiy av., St. Petersburg, 195067, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6151-2021.

Kristina N. Ivanova — postgraduate student of the S.M. Ryss Department of Propaedeutics, Internal Diseases, Gastroenterology, and Dietetics, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University; 47 build. 24, Piskarevskiy av., St. Petersburg, 195067, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4515-3249.

Contact information: Kristina N. Ivanova, e-mail: napoleonovna20@gmail. com.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 11.04.2022.

Revised 06.05.2022.

Accepted 02.06.2022.

FIX95CPU_V3_FINAL: Рудольф Р. Лоу, LoneCrusader: Бесплатная загрузка, заимствование и потоковая передача: Интернет-архив

—————————— ———————————-
Поддержка высокоскоростных процессоров Windows 95 v. 3.0 Автор LoneCrusader
— ————————————————— ———-

СОДЕРЖИМОЕ ПАКЕТА:
————

README.TXT — Self Объяснительный.

FIX95CPU.EXE — образ самораспаковывающейся загрузочной дискеты.

FIX95CPU.IMA — стандартный образ загрузочной дискеты.
(Для виртуальных машин.)

FIX95CPU.ISO — стандартный образ загрузочного компакт-диска.
(Для виртуальных машин или систем без дисковода гибких дисков.)

VMM2XUPD.EXE — исправление с обновленными файлами VMM.VXD для Windows 95 B OSR2.
(Установите в Windows 95 B OSR2 после завершения установки.)

————————-

ПРИМЕЧАНИЕ.

Первый раздел этого README объяснит вопросы, рассматриваемые
этим патчем. Если вы знакомы с этими проблемами, вы можете перейти к
второму разделу для получения пошаговых инструкций.

РАЗДЕЛ ПЕРВЫЙ:
————

Windows 95 имеет две характерные ошибки при работе с процессорами
с тактовой частотой выше 350 МГц. Однако, проявив немного терпения,
обе эти ошибки поправимы.

Первая ошибка возникает с процессорами выше 350 МГц.
Microsoft выпустила исправление для этой ошибки AMDK6UPD.EXE. это 9Патч 0003 предназначен НЕ только для процессоров AMD. Он также будет работать с процессорами Intel
Pentium 4. Проблема с патчем Microsoft
заключается в том, что его нужно запускать из-под Windows. Когда ваша система столкнется с этой ошибкой
, вы не сможете загрузиться в Windows.
Эта ошибка будет отображаться при первой перезагрузке в процессе установки
.

Вот текст ошибки:

При инициализации устройства IOS:
Ошибка защиты Windows. Вам необходимо перезагрузить компьютер.

Единственный способ исправить эту ошибку — вручную установить файлы
, содержащиеся в исправлении Microsoft AMDK6UPD.EXE. Этот пакет автоматизирует
процесс за вас, поэтому я не буду вдаваться в подробности этой проблемы
здесь.

Вторая ошибка возникает с процессорами выше 2,1 ГГц.
Эта проблема также затронула Windows 98 (первое издание), и Microsoft
выпустила исправление для Windows 98, но не для Windows 95. Согласно
Microsoft, для этой проблемы нет исправления в Windows 9.5… НЕПРАВИЛЬНО!
Эта ошибка очень похожа на предыдущую, и также будет отображаться
при первой перезагрузке процесса установки, после того как вы исправили предыдущую ошибку
.

Вот текст ошибки:

При инициализации устройства NDIS:
Ошибка защиты Windows. Вам необходимо перезагрузить компьютер.

Эта ошибка исправлена обновленным файлом, содержащимся в обновлении DUN14-95.EXE
Dial-Up Networking 1.4 для Windows 95. Этот пакет автоматизирует
процесс для вас, поэтому я не буду вдаваться в подробности по этому вопросу
здесь.

ПРИМЕЧАНИЕ.
   Это обновление делает исправление AMDK6UPD.EXE УСТАРЕВШИМ, поскольку оно
   устанавливает более новые версии некоторых системных файлов, содержащихся в
   AMDK6UPD.EXE. Хотя основной целью этого обновления является
   включение использования высокоскоростных процессоров, я решил включить
   любые доступные новые версии системных файлов, уже
   содержащиеся в этом патче.

Список проблем (статьи MSKB) ИСПРАВЛЕНО этим обновлением:
————————————————— —

Q192841 — Проблемы с использованием AMD K6-2 или центрального процессора Athlon
Q234259 — Исправление до обновления центрального процессора AMD K6-2/350
Q312108 — Ошибка защиты Windows в NDIS с ЦП выше 2,1 ГГц
Q231942 — Не удается отсоединить ноутбук со съемным диском LS-120
Q175629 — Большой жесткий диск IDE может работать в режиме совместимости
Q274175 — Ошибка открытия/копирования файла/папки на восемь уровней вглубь на компакт-диске
Q159153 — Сообщения об ошибках при резервном копировании на некоторые гибкие диски

Это обновление также включает исправленную версию CDFS. VXD с использованием PTCHCDFS,
бесплатное обновление от Rudolph Loew (rloew) для исправления неправильного значения размера
(1,99 ГБ) сообщает Windows 9X для DVD.

В Windows 95 RTM/A существует отдельная ошибка, которая приводит к тому, что размер DVD-диска размером более
4 ГБ не отображает количество байтов должным образом, вместо этого отображается «—»
, но правильный общий размер DVD все равно будет отображаться.
Установка других пакетов обновлений для Windows 95 RTM/A может дать решение этой проблемы
, но это не проверено.

В эту версию также включено исправление VMM2XUPD.EXE, которое устанавливает
последнюю версию VMM.VXD для Windows 95 B OSR2. Этот пакет должен быть установлен после завершения установки Windows 95 B OSR2. Это обновление
не будет работать в Windows 95 RTM/A и не требуется в Windows 95 C OSR2.5.

Кредиты и другая информация:
—————

Рудольф Лоев также создал бесплатный драйвер файловой системы UDF для чтения
CD/DVD в формате UDF в Windows 95. Его можно получить с его сайта
по адресу {http://rloew1.no-ip.com} или зеркально по адресу { http://rloew.limewebs.com}.

Большое спасибо Рудольфу Лоеву за помощь в этом проекте!

Благодарность также принадлежит Петру из MSFN за предоставление исправленных файлов для 95 RTM.

И, наконец, заслуга Queue в MSFN за создание логотипа ANSI Windows.

Для получения дополнительной информации и обновлений посетите этот раздел на форумах MSFN:
http://www.msfn.org/board/index.php?showtopic=141402

В этом пакете используется утилита замены текста General Replace (GR).
, созданный Эндрю Шаррадом, который можно найти по адресу:
http://www.sharradsoftware.co.uk

РАЗДЕЛ ВТОРОЙ:
————

Следуйте этим инструкциям, чтобы получить Windows 95 на ходу.

Вам потребуется:

Чистая дискета или чистый компакт-диск
Файлы, содержащиеся в FIX95CPU.ZIP

ПРИМЕЧАНИЕ.
   Если в вашей системе нет дисковода для гибких дисков, можно использовать FIX95CPU. ISO
   образ загрузочного компакт-диска в этом пакете (с Nero или
   подобная программа для записи компакт-дисков) для создания загрузочный компакт-диск, который можно
   использовать вместо дискеты.

ПРИМЕЧАНИЕ.
   Эти инструкции и программа установки FIX95CPU предполагают, что
   вы устанавливаете Windows 95 на диск C:\, однако вы можете
   использовать каталог, отличный от C:\WINDOWS.

1. На другом компьютере используйте образ самораспаковывающейся дискеты
   (FIX95CPU.EXE) или образ загрузочного компакт-диска (FIX95CPU.ISO)
   в FIX95CPU.ZIP, чтобы создать собственный загрузочный диск
   , который будет содержать это исправление. .

2. Подготовьте систему и запустите программу установки Windows 95.

3. Когда Windows 95 попросит вас перезагрузить компьютер, вставьте загрузочный диск или
   загрузочный компакт-диск, созданный с помощью прилагаемого образа, и нажмите
   Готово. У вас должен быть вставлен загрузочный диск или загрузочный компакт-диск
   ДО продолжения установки Windows и отображения ошибки IOS
   чтобы ускорить процесс загрузки путем объединения файла .VXD
   с WININIT.EXE, но эта версия позволяет выполнить установку
   после отображения ошибки IOS.

4. Загрузочный диск запустит ваш компьютер в режиме DOS. Нажмите ПРОБЕЛ и
   вам будет предоставлена возможность просмотреть этот файл README.
   Выберите Y или N, а затем все, что вам нужно сделать, это снова нажать ПРОБЕЛ
   , чтобы открыть следующую страницу README или применить исправление.
   Программа будет выводить свои действия на экран, чтобы вы могли видеть
   что делается.

   Нажатие CTRL-C в любой момент приведет к завершению программы FIX95CPU.

5. По завершении нажмите ПРОБЕЛ, чтобы перезагрузить систему, затем извлеките
Загрузочный диск или загрузочный компакт-диск, чтобы установка Windows 95 могла продолжить работу в обычном режиме.

Если вы устанавливаете Windows 95 RTM/A или C OSR2.5, все готово.

ТОЛЬКО для Windows 95 B OSR2:

6. После завершения установки и загрузки рабочего стола Windows запустите
VMM2XUPD.EXE, чтобы обновить VMM.VXD до последней версии, и вам
будет предложено перезапустить.

Это обновление не требуется для Windows 95 C OSR2.5.

Если у вас Windows 95 RTM/A или C OSR2.5, пропустите этот шаг.
Файл VMM2XUPD.EXE не будет установлен в Windows 95 RTM/A.

Обновление VMM2XUPD.EXE устраняет следующую проблему:
Q179897 — Проблемы с управлением памятью в процессорах Pentium

Вы успешно выполнили все шаги.

Установите драйверы для вашего оборудования и ваших программ.

Развлекайтесь!

——————————————————

ИЗВЕСТНЫЕ ПРОБЛЕМЫ:
— ———-

1. Если вы планируете установить Microsoft USB Supplement для Windows
   95 OSR2 (USBSUPP. EXE), имейте в виду, что это обновление иногда
   перезаписывает файл C:\WINDOWS\ SYSTEM\VMM32\NTKERN.VXD без
   предложений сохранить более новый файл, уже установленный этим
   исправлением. В этом случае будет отображаться следующая ошибка:

При инициализации устройства NTKERN:
Ошибка защиты Windows. Вам необходимо перезагрузить компьютер.

Это можно исправить, повторно скопировав файл NTKERN.VXD, содержащийся в
этот патч, в вашу систему.

——————————————————

ЮРИДИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ:
— ———

ДАННОЕ ПРОГРАММНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ПРЕДОСТАВЛЯЕТСЯ БЕСПЛАТНО БЕЗ АБСОЛЮТНО НИКАКИХ
ГАРАНТИЙ ИЛИ ГАРАНТИЙ.
ИСПОЛЬЗУЯ ЭТО ПРОГРАММНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ, ВЫ СОГЛАШАЕТЕСЬ С ТЕМ, ЧТО ИСПОЛЬЗУЕТЕ ЕГО НА СВОЙ РИСК И
   ПО ВАШЕЙ СОБСТВЕННОЙ ВОЛИ.
АВТОР(Ы) ЭТОГО ПРОГРАММНОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ НЕ НЕСЕТ ОТВЕТСТВЕННОСТИ ЗА ЧТО-ТО
   В РЕЗУЛЬТАТЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИЛИ НЕПРАВИЛЬНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЭТОГО ПРОГРАММНОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ.
ЕСЛИ ВЫ ИЗМЕНЯЕТЕ ЭТО ПРОГРАММНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ, ПОЖАЛУЙСТА, НЕ ЗАБУДЬТЕ УКАЗАТЬ АВТОРА(ОВ) ИСХОДНОЙ КОНЦЕПЦИИ
   .

——————————————————

Это программное обеспечение предоставлено вам Коннером Маккой (LoneCrusader) при помощи
помощь Рудольфа Лоу (rloew).

——————————————————

Архив всего содержимого | март 2023

март 2023

Фильтр

Год 2023202220212020201920182017201620152014201320122011201020092008200720062005200420032002200120001999199819971996
Месяц ЯнварьФевральМартАпрельМайИюньИюльАвгустСентябрьОктябрьНоябрьДекабрь

Перейти

136 статей

14 марта
- Новые санкции США против китайского сектора чипов могут отбросить его на десятилетие назад
- Протестировано: настройка Windows VBS по умолчанию замедляет игры до 10% даже на RTX 4090
- Обновление: исправлена ошибка драйвера Nvidia High CPU Usage, теперь в версии WHQL
- AMD выпускает встроенные процессоры EPYC 9004: до 96 ядер
- Получите скидку 100 долларов на первый игровой маршрутизатор MSI: реальные предложения
- По слухам, линейка продуктов Dell для США прекратит все связи с Китаем к 2027 году
- Неанонсированный процессор Phoenix Mobile на базе Zen 4 достигает почти 5 ГГц
- Обзор Cooler Master Tempest GP27Q: мини-светодиод по привлекательной цене
13 марта
- Nvidia Ada Lovelace и GeForce RTX 40-й серии: все, что мы знаем
- Бюджетные AMD RX 6300 появляются на вторичном рынке
- Получите 32-дюймовый изогнутый игровой монитор MSI с разрешением 4K за 449 долларов: реальные предложения
- Цены на видеокарты Intel Arc снова упали до 18%
- Tiny10 версии 2303 обновляется, занимает всего 5,2 ГБ
- Обзор Lenovo Legion Tower 7i (Gen 8): обновляемый ПК с небольшими излишествами
- Лучшие предложения по технике и компьютерному оборудованию
12 марта
- Сообщается, что Gigabyte выпускает высокопроизводительную видеокарту Radeon 6800 XT
- Карта PCIe 4. 0 поддерживает 21 твердотельный накопитель M.2: до 168 ТБ, 31 ГБ/с
- Эти диски Blu-Ray гарантированно прослужат 100 лет
- Обзор GeIL Evo V DDR5-6200 C34: готов к взлету
- Лучший процессор для игр в 2023 году
- Лучшие твердотельные накопители 2023 года: от бюджетных SATA до невероятно быстрых NVMe
11 марта
- Микроконтроллер Pi-Powered представляет собой Lego Astronaut с RGB-костюмом.
- Ryzen 9 7945HX в играх на 10% быстрее, чем Core i9-13950HX, по данным AMD Benchmarks
- Лучшие полимерные 3D-принтеры в 2023 году
- Первые официальные игровые тесты AMD Ryzen 7 7800X3D по сравнению с Core i9-13900K, до 24% быстрее
- По слухам, RTX 4070 выйдет 13 апреля
- Игровая консоль на флешке с двумя чипами Raspberry Pi
- Сравнительные тесты ЦП и иерархия 2023: Таблицы рейтинга процессоров
- Обзор кресла Boulies Master: двойная обязанность
10 марта
- Sabrent разрабатывает сверхбыстрый твердотельный накопитель PCIe 5, который может достигать 14 Гбит/с
- Китайские бренды наводнили розничную торговлю США не очень дешевыми видеокартами
- Получите скидку 500 долларов на мощный Alienware X17 R2 с RTX3080 Ti внутри: реальные предложения
- Лучшие видеокарты для игр в 2023 году
- Обзор AMD Ryzen 9 7900X3D: забытая золотая середина 3D V-Cache
- Ветеран TSMC R&D присоединяется к команде Samsung по упаковке чипов
- Тесты GPU и иерархия 2023: ранжирование видеокарт
- Nvidia отказывается от плат GeForce RTX 30-Series Founders Edition
- Купоны HostGator на март 2023 г.
- Тестирование кодирования видео: графические процессоры AMD по-прежнему отстают от Nvidia и Intel (обновлено)
9 марта
- Микроцентр открывает три новых магазина: Индианаполис откроется в июне
- Высокоскоростной твердотельный накопитель Nextorage емкостью 4 ТБ с радиатором всего за 359 долларов: реальные предложения
- Предстоящий AMD BIOS может поддерживать 24 ГБ, 48 ГБ ОЗУ на материнских платах AMD
- Игровые ПК и ноутбуки AMD Ryzen со скидкой до 550 долларов: предложения здесь
- Дизайнер Valve: Steam Deck 2 не будет улучшаться в течение «несколько лет»
- Ноутбук PotatoP рассчитан на два года автономной работы
- Лучшие коврики для мыши 2023 года: легкое скольжение, красивые огни
- Первая материнская плата AMD Ryzen 7000 за 125 долларов наносит ответный удар по высоким ценам платформы
- Nvidia тихо выпускает GeForce RTX 4090 с новым кристаллом
- EKWB анонсирует новый распределительный блок за 630 долларов с 7-дюймовым IPS-экраном
- Ежегодная частота отказов твердотельных накопителей Backblaze в 2022 году: менее одного процента
- Обзор камеры Raspberry Pi Global Shutter: высокоскоростные снимки
8 марта
- Пакеты AMD Ryzen 7000 появляются во всем мире, экономия до 150 долларов
- Стареющий OEM-четырехъядерный процессор AMD наконец дебютирует в рознице
- Dodepan: Lo-Fi Raspberry Pi Pico Music Maker
- Nvidia вот-вот потеряет двух крупных партнеров по высокопроизводительным вычислениям в Китае, все еще настроена оптимистично
- Intel ищет дополнительные 5 миллиардов долларов в виде субсидий для немецкой фабрики
- Сэкономьте 200 долларов на этом игровом ПК на базе RTX 4070 Ti: реальные предложения
- Acer Hacker ищет того, кто предложит самую высокую цену за 160 ГБ данных
- Новый маршрутизатор Wi-Fi 7 Cryptomining ‘TP-Link ASIC’ претендует на то, чтобы майнить быстрее, чем RTX 4090 (обновлено)
7 марта
- Комплект оперативной памяти Corsair DDR5 объемом 192 ГБ поступил в продажу по цене 730 долларов
- Крупнейший в Китае производитель чипов задерживает строительство новой фабрики, вероятная причина — санкции
- Инженер Intel представил архитектуру Panther Lake на LinkedIn
- Материнские платы AMD с поддержкой 24 ГБ и 48 ГБ ОЗУ шатаются
- Вот сенсация: Samsung производит периферийные устройства с мятной шоколадной крошкой
- AMD представит новую технологию FidelityFX на GDC
- Битва флагманов X670E: тестируем лучшее от MSI, Asus и Gigabyte
6 марта
- Лабораторные демонстрации «Живой» ПК на базе Mushrooms
- Твердотельный накопитель WD емкостью 2 ТБ теперь всего 5 центов за ГБ: реальные предложения
- Intel выпускает чипы на 1,8-нм и 2-нм производственных узлах (обновлено)
- Программа предварительной оценки Windows получает Canary Channel для новейших функций
- Funky PlayStation 5 SSD Cooler перемещает радиатор перед вентилятором
- Ошибка драйвера Nvidia увеличивает загрузку ЦП
- Сообщается, что Samsung ускорила разработку собственных ядер ЦП с бывшим старшим разработчиком AMD (обновлено)
- Microsoft представляет собственную версию RTX Super Resolution от Nvidia
5 марта
- Шоколадный 3D-принтер Cocoa Press поступит в продажу этой осенью по цене 1499 долларов. Предзаказы стартуют в апреле.
- Обзор AMD Ryzen 9 7950X3D: AMD возвращает игровую корону с 3D V-Cache
- Лучшие игровые мониторы 4K для ПК 2023 года: 144 Гц, изогнутые и другие
- Лучшие проекты Raspberry Pi: март 2023 г.
- Как отправлять и получать файлы через Bluetooth в Windows
4 марта
- AMD делится подробностями о новом чипсете 3D V-Cache второго поколения, до 2,5 ТБ/с
- Как создать собственный установочный диск Windows 11 только с теми функциями, которые вам нужны
- Ошибка драйвера Radeon портит Windows, AMD поделилась исправлением
- Intel устраняет высокое энергопотребление графических процессоров Arc при работе с двумя мониторами, 3+ монитора все еще проблема
- Нет, Intel на самом деле не продала больше графических процессоров, чем AMD, фирма пересчитала 60 000 графических процессоров
- Обзор игрового кресла Asus ROG Destrier: удобное и настраиваемое по цене
- Nvidia сохраняет лидерство, поскольку продажи видеокарт в 2022 году достигли рекордно низкого уровня
3 марта
- Цены на твердотельные накопители упали на 15-30% с января
- Intel выпускает графические процессоры Rialto Bridge и откладывает выпуск Falcon Shores до 2025 года
- Recalbox 9 приносит ретро-аркаду на Raspberry Pi
- Твердотельный накопитель Samsung 980 Pro емкостью 2 ТБ подешевел до 154 долларов: реальные предложения
- Лучшие беспроводные игровые гарнитуры 2023 года: Bluetooth, бюджет и многое другое
- Правительство США внесло в черный список китайские технологические фирмы Loongson и Inspur
- Лучшая беспроводная мышь 2023 года: производительность, портативность и удобство
- Maker создает Cyan Cyberdeck, вдохновленный Tandy, напечатанный на 3D-принтере
- Raspberry Pi добавляет ИИ ChatGPT в Clippy
- Лучшая игровая мышь 2023 года
- Внедрение технологии Nvidia RTX приближается к рубежу в 400 игр и приложений
- Ryzen 7 7700X уступает Ryzen 9 7950X3D в играх для Linux
- Лучший SSD для PS5 в 2023 году: быстрое хранилище NVMe для вашей консоли
- Обзор микрофона Rode NT1 5-го поколения: двойное подключение
- Лучшие кулеры AIO 2023 года
- Лучшие процессорные кулеры 2023 года: AIO и воздушные кулеры
2 марта
- SSD емкостью 300 ТБ должны появиться в 2026 году, заявляет поставщик
- Лучшие игровые ноутбуки до 1500 долларов
- Протестировано: нет, iGPU Ryzen 7950X3D не в 4 раза быстрее
- Сэкономьте до $160 благодаря комбинированному предложению AMD 7000-й серии: реальные предложения
- Процессорный кулер Amazon Basics — это первый шаг к компонентам ПК
- Nvidia RTX 4080, 4070 Ti наконец-то появились в обзоре оборудования Steam
- YouTuber обновляет Raspberry Pi 4 с самыми низкими характеристиками до 8 ГБ ОЗУ
- Лучшие ультрабуки и ноутбуки премиум-класса 2023 года
- Сэкономьте 50 долларов на процессоре AMD Ryzen 7 7700X: реальные предложения
- Huawei скрывает показанные чипы, чтобы защитить поставщиков на MWC
- Ethernet-кабели Diamond за 1250 долларов привлекают меломанов серебром и углеродом
- Российская атомная компания тестирует ПК «Бивер» с отечественными процессорами «Байкал»
- Обзор Asus ROG Harpe Ace Aim Lab Edition: сверхлегкий
- Космический единорог использует мощь Raspberry Pi Pico W
- Новый взгляд на производительность графики Intel Arc: шаг вперед в DX9, шаг назад в DX12 (обновлено)
1 марта
- Утечка Intel Meteor Lake указывает на поддержку Windows 12
- Нейронный чип играет в дум, используя тысячную долю ватта
- Лучшие игровые ноутбуки 2023 года
- Лучшие игровые ноутбуки до 1000 долларов
- Руководство по установке AMD Ryzen 7000X3D указывает на подводные камни производительности
- Intel надеется догнать AMD по доле рынка дискретных графических процессоров
- Первые твердотельные накопители PCIe 5.
  Архив цп: все просто, вот вам архив с цп, кому надо еще, пишите в лс / цп :: незачто :: яндекс диск :: архив :: песочница :: удалённое