Ринат аминов: Ринат Аминов обжаловал приговор Ивану Кляйну, требуя компенсации

Аминов Ринат Харисович, г. Томск , ИНН 701706670294, ОГРНИП 316703100087466, реквизиты, связи и выписка из ЕГРИП

Полный список ИП для Аминова Рината Харисовича

ОГРНИП 316703100087466 от 10.10.2016

ОГРНИП 313701730300132 от 30.10.2013 Индивидуальный предприниматель прекратил деятельность в связи с принятием им соответствующего решения

Аминов Ринат Харисович является учредителем 4 организаций

ООО СЗ «ВИРА» ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ ЗАСТРОЙЩИК «ВИРА» Действующая компания ОГРН 1187031063658 ИНН 7014064166 КПП 701401001 Дата регистрации 7 августа 2018 года Основной вид деятельности Деятельность заказчика-застройщика, генерального подрядчика Юридический адрес 634591, Томская область, Томский район, д. Чёрная Речка, ул. Мельничная, д. 1 Уставный капитал 10 тыс. ₽

ООО «УК «ВИРА» ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «УПРАВЛЯЮЩАЯ КОМПАНИЯ «ВИРА» Действующая компания ОГРН 1217000008477 ИНН 7017487508 КПП 701701001 Дата регистрации 17 сентября 2021 года Основной вид деятельности Деятельность административно-хозяйственная комплексная по обеспечению работы организации Юридический адрес 634034, Томская область, г. Томск, ул. Кулева, д. 4, кв. 1 Директор Драгомирецкий Александр Филиппович с 06.07.2022 Уставный капитал 15 тыс. ₽

ООО «ФЭМЭЛИ» ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «ФЭМЭЛИ» Действующая компания ОГРН 1117017004609 ИНН 7017280912 КПП 701701001 Дата регистрации 17 марта 2011 года Основной вид деятельности Торговля оптовая пищевыми продуктами, напитками и табачными изделиями Юридический адрес 634045, Томская область, г. Томск, тер. Апрель Поселок, туп. Еловый, д. 9 Директор Аминов Ринат Харисович с 17.03.2011 Уставный капитал 10 тыс. ₽

+ ещё 1

Аминов Ринат Харисович является руководителем 3 организаций

ООО «СЗЗ ИРКУТСКИЙ ТРАКТ 60» ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ ЗАКАЗЧИК ЗАСТРОЙЩИК ИРКУТСКИЙ ТРАКТ 60» Действующая компания ОГРН 1197031059455 ИНН 7017461852 КПП 701701001 Дата регистрации 11 июля 2019 года Основной вид деятельности Покупка и продажа собственного недвижимого имущества Юридический адрес 634021, Томская область, г. Томск, ул. Кулагина, д. 6А, стр. 5 Директор Аминов Ринат Харисович с 11.07.2019 Уставный капитал 10 тыс. ₽

ООО «ФЭМЭЛИ» ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «ФЭМЭЛИ» Действующая компания ОГРН 1117017004609 ИНН 7017280912 КПП 701701001 Дата регистрации 17 марта 2011 года Основной вид деятельности Торговля оптовая пищевыми продуктами, напитками и табачными изделиями Юридический адрес 634045, Томская область, г. Томск, тер. Апрель Поселок, туп. Еловый, д. 9 Директор Аминов Ринат Харисович с 17.03.2011 Уставный капитал 10 тыс. ₽

ООО «КОМФОРТСТРОЙ» ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «КОМФОРТСТРОЙ» Действующая компания ОГРН 1187031068322 ИНН 7014064374 КПП 701401001 Дата регистрации 6 ноября 2018 года Основной вид деятельности Строительство жилых и нежилых зданий Юридический адрес 634591, Томская область, Томский район, д. Чёрная Речка, ул. Мельничная, д. 1 Директор Аминов Ринат Харисович с 06.11.2018 Уставный капитал 10 тыс. ₽

ОГРНИП	316703100087466
ИНН	701706670294
ОКПО	0106028634

Код ОКОГУ	4210015 Индивидуальные предприниматели
Код ОКОПФ	50102 Индивидуальные предприниматели
Код ОКФС	16 Частная собственность
Код ОКАТО	69401000000 Томск
Код ОКТМО	69701000001 г Томск

Регистрация в ФНС

Регистрационный номер 316703100087466 от 10 октября 2016 года

Межрайонная инспекция Федеральной налоговой службы №7 по Томской области

Регистрация в ПФР

Регистрационный номер 080001041686 от 12 октября 2016 года

Государственное учреждение «Управление пенсионного фонда России в г. Томске Томской области — Кировский район»

68.20.2	Аренда и управление собственным или арендованным нежилым недвижимым имуществом
68.10.22	Покупка и продажа собственных нежилых зданий и помещений
68.10.23	Покупка и продажа земельных участков

Согласно данным картотеки арбитражных дел, в арбитражных судах РФ были рассмотрены 2 судебных дела с участием Аминова Рината Харисовича

2	в роли истца
0	в роли ответчика

Последнее дело

№ А67-2940/2019 от 25 марта 2019 года

О несостоятельности (банкротстве) компаний и граждан

Истцы

ДЕПАРТАМЕНТ НЕДВИЖИМОСТИ, МЕЖРАЙОННАЯ ИФНС РОССИИ №7 ПО ТОМСКОЙ ОБЛАСТИ, ИП Аминов Ринат Харисович,

Ответчик

ИП Ячменев Андрей Геннадьевич

Смотрите также

Мисковец Роман Васильевич Технический контроль автомобилей: периодический технический осмотр легковых и грузовых автомобилей, мотоциклов, автобусов и других автотранспортных средств

Медюха Елена Михайловна Деятельность ресторанов и услуги по доставке продуктов питания

Курилович Григорий Александрович Торговля розничная мясом и мясом птицы, включая субпродукты в специализированных магазинах

Никифорова Ирина Семёновна Предоставление прочих услуг

Зайцева Елена Александровна Монтаж прочего инженерного оборудования

Островзоров Дмитрий Владимирович

Островзоров Дмитрий Владимирович Полиграфическая деятельность и предоставление услуг в этой области

Аминов Ренат Рауфович — 8 отзывов | Кемерово

Образование

• 2007

  Кемеровская государственная медицинская академия (лечебное дело)

  Базовое образование

• 2009

  Кемеровская государственная медицинская академия (нейрохирургия)

  Ординатура

• 2010

  Кемеровская государственная медицинская академия (неврология)

  Интернатура

• 2015

  Кемеровский государственный медицинский университет (мануальная терапия)

  Циклы переподготовки

• 2019

  Кемеровский государственный медицинский университет (нейроxирургия)

  Повышение квалификации

• 2019

  Кемеровский государственный медицинский университет (неврология)

  Повышение квалификации

Отзывы

Пациент
+7-951-22XXXXX

16 августа в 10:12

-0. 5 плохо

Тщательность обследования

Отношение к пациенту

Информирование пациента

Посоветуете ли Вы врача?

Нормально

Нормально

Нормально

Никогда

Проверено (2)

Посетили в августе 2022

«Медицинский центр Понутриевых» на Металлплощадке-Металлплощадка, ул. Воскресенская, 3

Пациент
+7-951-16XXXXX

1 июня в 12:53

+1.6 отлично

Тщательность обследования

Эффективность лечения

Отношение к пациенту

Информирование пациента

Посоветуете ли Вы врача?

Хорошо

Хорошо

Отлично

Отлично

Однозначно

Проверено (2)

Посетили в мае 2022

«Медицинский центр Понутриевых» на Металлплощадке-Металлплощадка, ул. Воскресенская, 3

Пациент
+7-904-99XXXXX

29 ноября 2021
в 09:29

+2.0 отлично

Тщательность обследования

Отношение к пациенту

Информирование пациента

Посоветуете ли Вы врача?

Отлично

Отлично

Отлично

Однозначно

Проверено (2)

Посетили в ноябре 2021

«Медицинский центр Понутриевых» на Металлплощадке-Металлплощадка, ул. Воскресенская, 3

Пациент
+7-913-29XXXXX

13 апреля 2021
в 08:54

+1.6 отлично

Тщательность обследования

Эффективность лечения

Отношение к пациенту

Информирование пациента

Посоветуете ли Вы врача?

Хорошо

Отлично

Хорошо

Отлично

Однозначно

Проверено (1)

Посетили в октябре 2020

«Медицинский центр Понутриевых» на Ленина-пр-т Ленина, 23

Пациент
+7-950-26XXXXX

26 февраля 2021
в 09:08

+1. 6 отлично

Тщательность обследования

Эффективность лечения

Отношение к пациенту

Информирование пациента

Посоветуете ли Вы врача?

Хорошо

Хорошо

Отлично

Отлично

Однозначно

Проверено (1)

Посетили в феврале 2021

«Медицинский центр Понутриевых» на Металлплощадке-Металлплощадка, ул. Воскресенская, 3

Пациент
+7-983-21XXXXX

20 ноября 2020
в 09:05

-2.0 ужасно

Тщательность обследования

Эффективность лечения

Отношение к пациенту

Информирование пациента

Посоветуете ли Вы врача?

Ужасно

Ужасно

Ужасно

Ужасно

Никогда

Проверено (1)

Посетили в октябре 2020

«Медицинский центр Понутриевых» на Ленина-пр-т Ленина, 23

Пациент
+7-904-37XXXXX

4 ноября 2020
в 21:39

-1. 8 ужасно

Тщательность обследования

Эффективность лечения

Отношение к пациенту

Информирование пациента

Посоветуете ли Вы врача?

Ужасно

Плохо

Ужасно

Ужасно

Никогда

Проверено (2)

Посетили в июле 2018

«Медицинский центр Понутриевых» на Ленина-пр-т Ленина, 23

Пациент
+7-904-96XXXXX

5 сентября 2019
в 05:05

-2.0 ужасно

Тщательность обследования

Эффективность лечения

Отношение к пациенту

Информирование пациента

Посоветуете ли Вы врача?

Ужасно

Ужасно

Ужасно

Ужасно

Никогда

Проверено (1)

Посетили в мае 2018

«Медицинский центр Понутриевых» на Ленина-пр-т Ленина, 23

Документы и фотографии

3 изображения

Аминов Ринат Харисович Томская область

Аминов Ринат Харисович

ИНН 701706670294

Регион: Томская область

---

учредитель 5 фирм(ы)

руководитель 3 фирм(ы)

индивидуальный предприниматель

Компании, в которых Аминов Ринат Харисович является учредителем

org/Organization»> org/Organization»> org/Organization»> org/Organization»>

Компания	Все учредители	Руководитель	Выручка (2018)	Адрес
ООО «КОМФОРТСТРОЙ» статус: Действующее	100.00% : Аминов Ринат Харисович узнать больше	Аминов Ринат Харисович		634591, Томская обл, деревня Чёрная Речка, район Томский, улица Мельничная, дом 1
ООО «СЗЗ ИРКУТСКИЙ ТРАКТ 60″ статус: Действующее	76.00% : Акулинцев Виталий Анатольевич 24. 00% : Аминов Ринат Харисович узнать больше	Аминов Ринат Харисович		634021, Томская обл, город Томск, улица Кулагина, дом 6а СТРОЕНИЕ 5
ООО «ФЭМЭЛИ» статус: Действующее	50.00% : Аминов Ринат Харисович 50. 00% : Штанько Ксения Владимировна узнать больше	Аминов Ринат Харисович	0 руб узнать больше	634034, Томская обл, город Томск, улица Усова, 19/6
ООО «ВИРА» статус: Действующее	50.00% : Аминов Ринат Харисович 50. 00% : Мошко Алексей Анатольевич узнать больше	Сидоркин Вадим Вячеславович	7. 1 млн узнать больше	634591, Томская обл, деревня Чёрная Речка, район Томский, улица Мельничная, дом 1
ЗАО «ЦЕНТРАЛЬНЫЙ РЫНОК» статус: Ликвидировано	узнать больше	Сидоркин Вадим Вячеславович		634034, Томская обл, город Томск, улица Усова, 19/6

Компании, в которых Аминов Ринат Харисович является руководителем

org/Organization»> org/Organization»> org/Organization»>

Компания	Учредители	Выручка (2018)	Адрес
ООО «КОМФОРТСТРОЙ» статус: Действующее	100.00% : Аминов Ринат Харисович узнать больше		634591, Томская обл, деревня Чёрная Речка, район Томский, улица Мельничная, дом 1
ООО «СЗЗ ИРКУТСКИЙ ТРАКТ 60″ статус: Действующее	76.00% : Акулинцев Виталий Анатольевич 24. 00% : Аминов Ринат Харисович узнать больше		634021, Томская обл, город Томск, улица Кулагина, дом 6а СТРОЕНИЕ 5
ООО «ФЭМЭЛИ» статус: Действующее	50.00% : Аминов Ринат Харисович 50. 00% : Штанько Ксения Владимировна узнать больше	0 руб узнать больше	634034, Томская обл, город Томск, улица Усова, 19/6

Реквизиты индивидуального предпринимателя

Имя Аминов Ринат Харисович

Статус Ликвидировано

ИНН 701706670294

ОГРНИП 313701730300132

Дата регистрации 30. 10.2013

ОКПО 0190822260

ОКТМО

Коды статистики

ОКАТО 69401363000

ОКОГУ 4210015

ОКОПФ 50102

ОКФС 16

Внебюджетные фонды

ПФР 080002033778

Основной вид деятельности

Имя Аминов Ринат Харисович

Статус Действующее

ИНН 701706670294

ОГРНИП 316703100087466

Дата регистрации 10. 10.2016

ОКПО 0106028634

ОКТМО 69701000001

Коды статистики

ОКАТО 69401000000

ОКОГУ 4210015

ОКОПФ 50102

ОКФС 16

Внебюджетные фонды

ПФР 080001041686

Основной вид деятельности

68. 20.2 аренда и управление собственным или арендованным нежилым недвижимым имуществом

Главный свидетель не смог объяснить суть преступления Кляйна — ЧП

• Алтайский край
• Бурятия
• Забайкальский край
• Иркутская область
• Кемеровская область
• Красноярский край
• Новосибирская область
• Омская область
• Республика Алтай
• Томская область
• Хакасия
• Республика Тыва
• Все города Сибири

Авторизируйтесь,
чтобы продолжить

Некоторые функции доступны только зарегистрированным пользователям

ЛогинПароль

Неправильный логин или пароль

Напомнить пароль

Войти с помощью

Нет учетный записи?

Зарегистрироваться

3 октября, пн, 13:59

НАВЕРХ

Актуальная тема

Дело мэра Томска

Актуальная тема

Дело мэра Томска

#Криминал #Громкое дело #Происшествия #ДТП #Стихии #Кибервойны #Конфликты

03. 06.21, 16:45

Источник:

Sibnet.ru

6436 2

Фото: © Администрация города Томска

Главный свидетель по делу мэра Томска Ивана Кляйна Ринат Аминов выступил в суде, он не смог объяснить, в чем именно заключалось преступление, совершенное главой города.

По данным следствия, мэр, действуя в интересах ОАО «Томское пиво», дал указание своей подчиненной внести сведения о наличии санитарно-защитной зоны вокруг объекта компании, чтобы не дать перевести землю из производственно-коммунальной зоны в зону общественно-жилого назначения. По версии СК, Кляйн сделал это, чтобы помешать Аминову строить на этой территории жилые дома.

Аминов выступил в суде в четверг, трансляция заседания ведется в Telegram-канале «За Кляйна». Бизнесмен сказал, что мэр незаконно запретил ему масштабное строительство.

«Какие противоправные действия совершил Кляйн Иван Григорьевич?» – спросил у свидетеля адвокат. Аминов отказался отвечать на этот вопрос.

После этого защитник Кляйна попросил потерпевшего конкретизировать, какие действия совершил Кляйн, выходящие за пределы его полномочий. Прокурор попросил суд снять вопрос.

«Интересы моего доверителя защищает государство, он не обязан давать какие-либо пояснения по этому поводу», – пояснил представитель Аминова. Суд снял вопрос.

Кляйна задержали 13 ноября 2020 года. Позже он стал фигурантом еще двух уголовных дел – одного также о превышении полномочий, другого – о незаконном участии в предпринимательской деятельности.

Тема: Дело мэра Томска

Следователи предъявили Кляйну новое обвинение

Мэра Томска Кляйна перевели под домашний арест в медучреждении

Прокуратура обжаловала приговор мэру Томска Кляйну

Защита мэра Томска Кляйна обжаловала приговор

смотреть все

ЧП #Громкое дело #Местная власть #Томск

Читайте также

Калибруем GPS: как улучшить навигацию на смартфонах Android

Однокомнатная берлога: как спят медведи

«Запорожец»: как устроен первый доступный автомобиль

В объективе 2020 года: самые невероятные фото живой природы

Новости Сибири

Самое популярное

Меркель призвала серьезно относиться к словам Путина о ядерной угрозе

Минобороны объяснило оставление российскими войсками Лимана

Новые каналы включат для абонентов Ростелекома

Как йодид калия спасает от радиации. СПРАВКА

Для просмотра комментариев включите JavaScript.

Актуальные темы

Военная мобилизация

Бывший СССР

Правила жизни

Русские машины

Человек и космос

О самом главном

С оттенком мещанства: почему «едят», а не «кушают»

Как правильно ставить свечку за здравие

Расчет отпускных: когда отдыхать невыгодно?

Пить правильно: как бокал меняет вкус алкоголя

Любовь и месть: как понять кошку

Мужской или женский: слова, в которых постоянно путают род

Подробности

Ядерные силы стран мира в сравнении. ИНФОГРАФИКА

С оттенком мещанства: почему «едят», а не «кушают»

На кого работает группа «Вагнер». СПРАВКА

Диверсия века: кто взорвал российские газопроводы в Европу?

Мультимедиа

Ядерные силы стран мира в сравнении. ИНФОГРАФИКА

«Москвич» и его история. ФОТО

Тело мужчины: где заснули эрогенные зоны

Чем мерили до появления метра. ИНФОГРАФИКА

Кадыров раскритиковал генерала за Лиман и призвал к ядерному удару

Россия созовет Совбез ООН из-за взрывов на «Северных потоках»

Минобороны объяснило оставление российскими войсками Лимана

Зеленский отказал России в праве владеть ядерным оружием

Опубликованы итоги референдумов в Донбассе, Херсоне и Запорожье

Разветвленные триптамины как инструмент для настройки их антипролиферативной активности

. 2018 20 января; 144: 211-217.

doi: 10.1016/j.ejmech.2017.12.028. Epub 2017 9 декабря.

Ринат Ф Саликов ¹ , Трайнов Константин П ¹ , Ирина К Белоусова ² , Александра Ю. Белый ¹ , Ульяна Ш Фаткуллина ³ , Регина В Мулюкова ³ , Лиана Ф. Зайнуллина ⁴ , Вахитова Юлия В ⁴ , Юрий В Томилов ⁵

Принадлежности

• ¹ Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН, Ленинский проспект, 47, 119991 Москва, Российская Федерация.
• ² Московский химический лицей, Таможенный проезд, д. 4, 111033 Москва, Российская Федерация.
• ³ Институт биохимии и генетики УНЦ РАН, просп. Октября, 71, 450054 Уфа, Российская Федерация.
• ⁴ Институт биохимии и генетики УНЦ РАН, просп. Октября, 71, 450054 Уфа, Российская Федерация; Отдел фармакогенетики, Институт фармакологии им. В.А. Закусова, ул. Балтийская, д. 8, 125315, Москва, Российская Федерация.
• ⁵ Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН, Ленинский проспект, 47, 119991 Москва, Российская Федерация. Электронный адрес: tom@ioc.ac.ru.

• PMID: 29274489
• DOI: 10. 1016/j.ejmech.2017.12.028

Ринат Ф. Саликов и др. Eur J Med Chem. 2018 .

. 2018 20 января; 144: 211-217.

doi: 10.1016/j.ejmech.2017.12.028. Epub 2017 9 декабря.

Авторы

Ринат Ф Саликов ¹ , Трайнов Константин П ¹ , Ирина К Белоусова ² , Александр Ю. Белый ¹ , Ульяна Ш Фаткуллина ³ , Регина В Мулюкова ³ , Зайнуллина Лиана Ф., ⁴ , Вахитова Юлия В ⁴ , Юрий В Томилов ⁵

Принадлежности

• ¹ Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН, Ленинский проспект, 47, 119991 Москва, Российская Федерация.
• ² Московский химический лицей, Таможенный проезд, д. 4, 111033 Москва, Российская Федерация.
• ³ Институт биохимии и генетики УНЦ РАН, просп. Октября, 71, 450054 Уфа, Российская Федерация.
• ⁴ Институт биохимии и генетики УНЦ РАН, просп. Октября, 71, 450054 Уфа, Российская Федерация; Отдел фармакогенетики, Институт фармакологии им. В.А. Закусова, ул. Балтийская, д. 8, 125315, Москва, Российская Федерация.
• ⁵ Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН, Ленинский проспект, 47, 119991 Москва, Российская Федерация. Электронный адрес: tom@ioc.ac.ru.

• PMID: 29274489
• DOI: 10. 1016/j.ejmech.2017.12.028

Абстрактный

Оценено влияние ряда производных триптамина на жизнеспособность нормальных (HEK293) и опухолевых (HepG2, Jurkat и SH-SY5Y) клеток. Все испытанные триптамины представляли собой три различных типа замещения: C- и N-разветвление и бензилирование индола. Все производные усиливают активность соединений по отдельности, хотя эффекты различных замещений не являются аддитивными. Таким образом, комбинации C- и N-разветвлений, а также C-разветвления и бензилирования индола давали незначительное увеличение активности или не давали его вовсе.

Ключевые слова: разветвленные амины; арилгидразоны циклопропилкетона; Цитотоксичность; деградация МАО; перестановка; Производные триптамина.

Авторское право © 2017 Elsevier Masson SAS. Все права защищены.

Похожие статьи

• Синтез и цитотоксические свойства производных триптамина.

  Саликов Р.Ф., Белый А.Ю., Хуснутдинова Н.С., Вахитова Ю.В., Томилов Ю.В. Саликов Р.Ф. и соавт. Bioorg Med Chem Lett. 1 сентября 2015 г .; 25 (17): 3597-600. doi: 10.1016/j.bmcl.2015.06.070. Epub 2015 27 июня. Bioorg Med Chem Lett. 2015. PMID: 26174553

• Противоопухолевые эффекты синтетических соединений 6,7-аннелированного-4-замещенного индола в лейкемических клетках L1210 in vitro.

  Перчелле Дж. П., Уотерс А. М., Перчелле Э. М., Торнтон П. Д., Браун Н., Хилл Д., Нойенсвандер Б., Лашингтон Г. Х., Сантини С., Чандрасома Н., Бушек К. Р. Perchellet JP и др. Противораковый Рез. 2012 ноябрь;32(11):4671-84. Противораковый Рез. 2012. PMID: 23155229Бесплатная статья ЧВК.

• Синтез и антипролиферативная активность кольцевой системы [1,2]оксазоло[4,5-g]индола.

  Барраха П., Каракаузи Л., Диана П., Спано В., Монтальбано А., Карбоне А., Паррино Б., Чирринсионе Г. Барраха П. и др. ХимМедХим. 2012 ноябрь;7(11):1901-4. doi: 10.1002/cmdc.201200296. Epub 2012 22 августа. ХимМедХим. 2012. PMID: 22

  7

• 6-галогенохромоны, содержащие триптамин: одноэтапный доступ к сильнодействующим и высокоселективным ингибиторам белка резистентности рака молочной железы.

  Вальдамери Г., Жену-Бастид Э., Готье С., Перес Б., Терре Р., Виннишофер С.М., Роша М.Е., Ди Пьетро А., Буменджель А. Валдамери Г. и др. ХимМедХим. 2012 г., июль; 7(7):1177-80. doi: 10.1002/cmdc.201200154. Epub 2012 21 мая. ХимМедХим. 2012. PMID: 22615192 Аннотация недоступна.

• Синтез новых производных триптамина и их биологическая активность в качестве противоопухолевых агентов.

  Симонетти Г., Бога С., Дуранте Дж., Мичелетти Г., Телезе Д., Каруана П., Гелли Лузерна ди Рора А., Мантеллини Ф., Бруно С., Мартинелли Г., Калонги Н. Симонетти Г. и соавт. Молекулы. 2021 28 января; 26 (3): 683. doi: 10,3390/молекулы26030683. Молекулы. 2021. PMID: 33525621 Бесплатная статья ЧВК.

Посмотреть все похожие статьи

Цитируется

• Мощный, селективный, водорастворимый, проницаемый для головного мозга антагонист рецептора EP2 для использования в моделях заболеваний центральной нервной системы.

  Амарадхи Р., Баник А., Мохаммед С., Патро В., Рохас А., Ван В., Мотати Д.Р., Дингледин Р., Ганеш Т. Амаради Р. и соавт. J Med Chem. 2020 13 февраля; 63 (3): 1032-1050. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9б01218. Epub 2020 16 января. J Med Chem. 2020. PMID: 312 Бесплатная статья ЧВК.

термины MeSH

вещества

Антимикробные свойства амино- и гуанидин-функционализированных производных бетулиновой, урсоловой и олеаноловой кислот: синтез и оценка структуры/активности

. 2020 Февраль; 154:108530.

doi: 10.1016/j.steroids.2019.108530. Epub 2019 31 октября.

Анна Ю. Спивак ¹ , Резеда Р Халитова ² , Недопекина Дарья А ² , Ринат Р Губайдуллин ²

Принадлежности

• ¹ Институт нефтехимии и катализа РАН, Российская Федерация, 450075, г. Уфа, проспект Октября, 141. Электронный адрес: spivak.ink@gmail.com.
• ² Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук, Российская Федерация, 450075, Уфа, проспект Октября, 141.

• PMID: 31678136
• DOI: 10.1016/j.стероиды.2019.108530

Анна Ю. Спивак и соавт. Стероиды. 2020 Февраль

. 2020 Февраль; 154:108530.

doi: 10.1016/j.steroids.2019.108530. Epub 2019 31 октября.

Авторы

Анна Ю Спивак ¹ , Резеда Р Халитова ² , Недопекина Дарья А ² , Ринат Р Губайдуллин ²

Принадлежности

• ¹ Институт нефтехимии и катализа РАН, Российская Федерация, 450075, г. Уфа, проспект Октября, 141. Электронный адрес: spivak.ink@gmail.com.
• ² Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук, Российская Федерация, 450075, Уфа, проспект Октября, 141.

• PMID: 31678136
• DOI: 10.1016/j.стероиды.2019.108530

Абстрактный

Синтезирована серия из 34 новых амино- и гуанидин-функционализированных производных бетулиновой, урсоловой и олеаноловой кислот, которые протестированы на их противомикробную активность в отношении роста четырех бактериальных штаммов (Escherichia coli, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus (MRSA). )) и два штамма грибов (Candida albicans и Cryptococcus neoformans). Полученные соединения также тестировали на цитотоксическое действие в отношении линии клеток эмбриональной почки человека HEK293 и гемолитическую активность в отношении эритроцитов человека. Большинство полученных амино- и гуанидиновых производных бетулиновой, урсоловой и олеаноловой кислот проявляли значительно более высокую бактериостатическую активность в отношении метициллинрезистентного S. aureus, чем исходные соединения. Наиболее активные соединения (МИК ≤ 0,25 мкг/мл или 0,4–0,5 мкМ) превосходили по антибактериальному эффекту антибиотик ванкомицин, применяемый в клинической практике (МИК 1 мкг/мл или 0,7 мкМ). Помимо антибактериальной активности, новые производные тритерпеновой кислоты проявляли превосходную противогрибковую активность в отношении Cryptococcus neoformans, при этом значения МИК составляли всего 0,25 мкг/мл (0,4 мкМ), и они были примерно в 65 раз активнее флуконазола, известного противогрибкового средства. Четыре идентифицированных нами наиболее перспективных соединения (7, 13, 24 и 33) показали не только высокий бактериостатический эффект, но и низкую цитотоксичность в отношении HEK29 млекопитающих. 3 клетки и высокая гемолитическая селективность.

Ключевые слова: производные амина и гуанидина; Антимикробная активность; бетулиновая кислота; олеаноловая кислота; пентациклические тритерпеноиды; Урсоловая кислота.

Copyright © 2019 Elsevier Inc. Все права защищены.

Похожие статьи

• Синтез и биологическая оценка новых гибридов карбазола как перспективных антимикробных агентов.

  Шейх М.С., Чандрасекаран Б., Палкар М.Б., Канхед А.М., Каджи А., Млисана К.П., Сингх П., Гхай М., Клеопус Махлалела М., Карпурматх Р. Шейх М.С. и др. Химические биодайверы. 2020 май;17(5):e10. doi: 10.1002/cbdv.2010. Epub 2020 15 апр. Химические биодайверы. 2020. PMID: 32149467

• Синтез производных 3-дезоксипентациклического тритерпена в качестве ингибиторов гликогенфосфорилазы.

  Чжан П., Хао Дж., Лю Дж., Лу К., Шэн Х., Чжан Л., Сунь Х. Чжан П. и др. J Nat Prod. 2009 авг; 72 (8): 1414-8. дои: 10.1021/np^{67. J Nat Prod. 2009. PMID: 19642687}

• Новые бис-четвертичные аммониевые соединения на основе фенила как биоциды широкого спектра действия.

  Фролов Н.А., Федосеева К.А., Хансфорд К.А., Верещагин А.Н. Фролов Н.А. и соавт. ХимМедХим. 2021 6 октября; 16 (19): 2954-2959. doi: 10.1002/cmdc.202100284. Epub 2021 28 июля. ХимМедХим. 2021. PMID: 34252992

• Потенциальные мишени пентациклических тритерпеноидов Callicarpa farinosa против метициллин-резистентного и чувствительного Staphylococcus aureus.

  Чанг П.Ю., Чанг Л.И., Наваратнам П. Чанг П.Ю. и др. Фитотерапия. 2014 апр;94:48-54. doi: 10.1016/j.fitote.2014.01.026. Epub 2014 5 февраля. Фитотерапия. 2014. PMID: 24508863

• Урсоловая и олеаноловая кислоты: растительные метаболиты с нейропротекторным потенциалом.

  Гудойтите Э., Арандикайте О., Мажейкене И., Бендокас В., Лёбикас Ю. Гудойтите Э. и др. Int J Mol Sci. 2021 27 апреля; 22 (9): 4599. дои: 10.3390/ijms22094599. Int J Mol Sci. 2021. PMID: 33925641 Бесплатная статья ЧВК. Обзор.

Посмотреть все похожие статьи

Цитируется

• Противогрибковая и антибиопленочная активность урсоловой кислоты in vitro на Cryptococcus neoformans.

  Wang WJ, Liu CC, Li YT, Li MQ, Fu YT, Li XC, Jie-Kang, Qian WD. Ван В.Дж. и соавт. Карр микробиол. 2022 16 августа; 79 (10): 293. doi: 10.1007/s00284-022-02992-5. Карр микробиол. 2022. PMID: 35972650

• От морских метаболитов к лекарствам будущего: скваламин, тродускемин, их стероидные и тритерпеновые аналоги.

  Казакова О., Гиниятуллина Г., Бабков Д., Виммер З. Казакова О, и др. Int J Mol Sci. 2022 19 января; 23 (3): 1075. дои: 10.3390/ijms23031075. Int J Mol Sci. 2022. PMID: 35162998 Бесплатная статья ЧВК. Обзор.

• Разработка новых антимикробных полиаминовых конъюгатов олеаноновой кислоты.

  Хуснутдинова Е.Ф., Синоу В., Бабков Д.А., Казакова О., Брюнель Ю.М. Хуснутдинова Е.Ф. и соавт. Антибиотики (Базель). 2022 Янв 12;11(1):94. doi: 10.3390/антибиотики11010094. Антибиотики (Базель). 2022. PMID: 35052971 Бесплатная статья ЧВК.

• Влияние урсоловой и олеаноловой кислот на липидные мембраны: исследования MRSA и моделей мембран.

  Verstraeten S, Catteau L, Boukricha L, Quetin-Leclercq J, Mingeot-Leclercq MP. Верстратен С. и соавт. Антибиотики (Базель). 2021 11 ноября; 10 (11): 1381. doi: 10.3390/антибиотики10111381. Антибиотики (Базель). 2021. PMID: 34827319Бесплатная статья ЧВК.

• Пентациклические тритерпеноиды с азотсодержащим гетероциклическим фрагментом, привилегированные гибриды в открытии противораковых препаратов.

  Хваза В., Млала С., Ойедеджи О.О., Адерибигбе Б.А. Хваза В. и др. Молекулы. 2021 21 апреля; 26 (9): 2401. doi: 10,3390/молекулы26092401. Молекулы. 2021. PMID: 33918996 Бесплатная статья ЧВК. Обзор.

Просмотреть все статьи «Цитируется по»

Типы публикаций

термины MeSH

вещества

Грантовая поддержка

• WT_/Wellcome Trust/Великобритания

Патенты, переданные Rinat Neuroscience Corp.

Патенты, переданные Rinat Neuroscience Corp.

• АНТИТЕЛА АНТИ-PD-1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

  Номер публикации: 20220249657

  Abstract: Настоящее изобретение обеспечивает антагонистические антитела, которые связываются с белком запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), и способы их применения. Антитела против PD-1 можно использовать в терапевтических целях отдельно или в сочетании с другими терапевтическими средствами для лечения рака и других заболеваний.

  Тип: Заявка

  Подано: 20 апреля 2022 г.

  Дата публикации: 11 августа 2022 г.

  Заявитель: RINAT NEUROSCIENCE CORP.

  Изобретатели: Ясмина Нубия Абдиче, Хелен Ким Чо, Вей-Сянь Хо, Карин Уте Джусс, Арвинд Раджпал, Савсан Юссеф

• Гетеродимерные белки и способы их получения и очистки

  Номер патента: 113

  Резюме: Настоящее изобретение относится к сконструированным гетеромультимерным белкам и, более конкретно, к способам получения и очистки гетеродимерных белков, таких как биспецифические антитела и другие гетеродимерные белки, содержащие иммуноглобулиноподобные шарнирные последовательности. Также предложены способы получения и очистки таких сконструированных гетеродимерных белков и их применения в диагностике и терапии.

  Тип: Грант

  Подано: 11 октября 2018 г.

  Дата выдачи патента: 19 июля 2022 г.

  Правопреемник: RINAT NEUROSCIENCE CORP.

  Изобретатели: Weihsien Ho, Jaume Pons, Arvind Rajpal, Pavel Strop

• Антитела к PD-1 и способы их применения

  Номер патента: 11338035

  Резюме: Настоящее изобретение относится к антителам-антагонистам, которые связываются с белком запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), и способам их применения. Антитела против PD-1 можно использовать в терапевтических целях отдельно или в сочетании с другими терапевтическими средствами для лечения рака и других заболеваний.

  Тип: Грант

  Подано: 13 апреля 2020 г.

  Дата патента: 24 мая 2022 г.

  Правопреемник: RINAT NEUROSCIENCE CORP.

  Изобретатели: Ясмина Нубия Абдиче, Хелен Ким Чо, Вэй-Сянь Хо, Карин Уте Джусс, Арвинд Раджпал, Савсан Юссеф

• Антитела против GITR и способы их применения

  Номер патента: 11198735

  Резюме: Настоящее изобретение относится к антителам, которые связывают белок, родственный рецептору фактора некроза опухоли, индуцированного глюкокортикоидами (GITR), и способы их применения. Антитела против GITR можно использовать в терапевтических целях отдельно или в комбинации с другими терапевтическими средствами для лечения рака и других заболеваний.

  Тип: Грант

  Подано: 21 февраля 2018 г.

  Дата выдачи патента: 14 декабря 2021 г.

  Правопреемник: Rinat Neuroscience Corp.

  Изобретатели: Саманта Лиза Бактраут, Бевин Мари Брэди Смит, Эдвард Деррик Паскуа, Хавьер Фернандо Чапарро Риггерс

• Антитела, специфичные для Trop-2, и их применение

  Номер патента: 110

  Резюме: Настоящее изобретение относится к антителам, которые специфически связываются с антигеном-2 на поверхности клеток трофобласта (Trop-2). Изобретение дополнительно обеспечивает конъюгаты антител, содержащие такие антитела, нуклеиновые кислоты, кодирующие антитела, и способы получения таких антител. Изобретение также относится к терапевтическим способам применения этих антител и конъюгатов антител Trop-2 для лечения состояний, связанных с экспрессией Trop-2 (например, рака), таких как рак толстой кишки, пищевода, желудка, головы и шеи, легких, рак яичников или поджелудочной железы.

  Тип: Грант

  Подано: 7 сентября 2018 г.

  Дата выдачи патента: 17 августа 2021 г.

  Правопреемник: Rinat Neuroscience Corp.

  Изобретатели: Шу-Хуэй Лю, Вэй-Сянь Хо, Павел Строп, Магдалена Гражина Доривальска, Арвинд Райпал, Дэвид Луис Шелтон, Томас-Тоан Тран

• СТАБИЛЬНО-МОДУЛИРУЮЩИЕ ЛИНКЕРЫ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ С КОНЮГАТАМИ АНТИТЕЛА С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

  Номер публикации: 20210205463

  Резюме: Настоящее изобретение относится к конъюгатам антитело-лекарственное средство с модулированной стабильностью, линкерным компонентам с модулируемой стабильностью, используемым для получения этих конъюгатов антитело-лекарственное средство с модулированной стабильностью, терапевтическим методам с использованием антитело-лекарственное средство с модулированной стабильностью. конъюгаты лекарственного средства и способы получения линкеров, модулирующих стабильность, и конъюгатов антитело-лекарственное средство, модулирующих стабильность.

  Тип: Заявка

  Подано: 23 февраля 2021 г.

  Дата публикации: 8 июля 2021 г.

  Соискатели: PFIZER INC., RINAT NEUROSCIENCE CORP.

  Изобретатели: Рассел Джордж ДУШИН, Павел СТРОП, Магдалена Гражина ДОРИВАЛЬСКАЯ, Людивин МУАН

• Сконструированные полипептидные конъюгаты с использованием трансглютаминазы

  Номер публикации: 20210162058

  Резюме: В настоящем изобретении предложены сконструированные полипептидные конъюгаты (например, конъюгаты антитело-лекарственное средство), включающие специфические ацил-донорные глутаминосодержащие метки и амин-донорные агенты. Изобретение также относится к способам получения таких сконструированных полипептидных конъюгатов с использованием трансглутаминазы и способам ее применения.

  Тип: Заявка

  Подано: 14 октября 2020 г.

  Дата публикации: 3 июня 2021 г.

  Заявитель: RINAT NEUROSCIENCE CORP.

  Изобретатели: Сантьяго Эстебан ФАРИАС, Мериткселл ГАЛИНДО КАСАС, Павел СТРОП

• Антитела против NGF и способы с их использованием

  Номер патента: 11008386

  Резюме: Изобретение касается антител против NGF (таких как антитела-антагонисты против NGF) и полинуклеотидов, кодирующих их. Изобретение дополнительно касается применения таких антител и/или полинуклеотидов для лечения и/или профилактики боли, включая послеоперационную боль, боль при ревматоидном артрите и боль при остеоартрите.

  Тип: Грант

  Подано: 14 июня 2017 г.

  Дата патента: 18 мая 2021 г.

  Правопреемник: Rinat Neuroscience Corp.

  Изобретатели: Жауме Понс, Арнон Розенталь

• Сконструированные полипептидные конъюгаты и способы их получения с использованием трансглютаминазы.

  

  Номер публикации: 20210115159

  Резюме: В настоящем изобретении предложены сконструированные полипептидные конъюгаты (например, конъюгаты антитело-лекарственное средство, конъюгаты токсин-(биосовместимый полимер), конъюгаты антитело-(биосовместимый полимер) и биспецифические антитела), содержащие ацил-донорные глутамин-содержащие метки и агенты-доноры аминов. В одном аспекте изобретение относится к сконструированному Fc-содержащему полипептидному конъюгату, имеющему формулу (Fc-содержащий полипептид)-T-A, где T представляет собой метку, содержащую ацилдонорный глутамин, сконструированную в определенном месте, или содержит эндогенный глутамин, который становится реактивным с помощью Fc-содержащая инженерия полипептидов, где А представляет собой агент-донор амина, и где агент-донор амина сайт-специфически конъюгирован с меткой, содержащей ацилдонор глутамина, или эндогенным глутамином. Изобретение также относится к способам получения сконструированных полипептидных конъюгатов с использованием трансглутаминазы.

  Тип: Заявка

  Подано: 18 ноября 2020 г.

  Дата публикации: 22 апреля 2021 г.

  Соискатели: PFIZER INC., RINAT NEUROSCIENCE CORP.

  Изобретатели: Павел СТРОП, Магдалена Гражина ДОРИВАЛЬСКАЯ, Арвинд РАЙПАЛ, Дэвид ШЕЛТОН, Шу-Хуи ЛИУ, Жауме ПОНС, Рассел ДУШИН

• Модулирующие стабильность линкеры для использования с конъюгатами антитело-лекарственное средство

  Номер патента: 10967068

  Резюме: Настоящее изобретение обеспечивает конъюгаты антитело-лекарственное средство с модулированной стабильностью, линкерные компоненты с модулирующей стабильностью, используемые для получения этих конъюгатов антитело-лекарственное средство с модулированной стабильностью, терапевтические способы с использованием антитело-лекарственное средство с модулированной стабильностью. конъюгаты лекарственного средства и способы получения линкеров, модулирующих стабильность, и конъюгатов антитело-лекарственное средство, модулирующих стабильность.

  Тип: Грант

  Подано: 14 августа 2015 г.

  Дата выдачи патента: 6 апреля 2021 г.

  Правопреемники: PFIZER INC., RINAT NEUROSCIENCE CORP.

  Изобретатели: Рассел Джордж Душин, Павел Строп, Магдалена Гражина Доривальска, Людивин Мойн

• АНТИТЕЛА АНТИ-PD-1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

  Номер публикации: 20200368349

  Резюме: Настоящее изобретение обеспечивает антагонистические антитела, которые связываются с белком 1 запрограммированной гибели клеток (PD-1), и способы их применения. Антитела против PD-1 можно использовать в терапевтических целях отдельно или в сочетании с другими терапевтическими средствами для лечения рака и других заболеваний.

  Тип: Заявка

  Подано: 13 апреля 2020 г.

  Дата публикации: 26 ноября 2020 г.

  Заявитель: RINAT NEUROSCIENCE CORP.

  Изобретатели: Ясмина Нубия Абдиче, Хелен Ким Чо, Вэй-Сянь Хо, Карин Уте Джусс, Арвинд Раджпал, Савсан Юссеф

• Сконструированные полипептидные конъюгаты с использованием трансглутаминазы

  Номер патента: 10842881

  Резюме: В настоящем изобретении предложены сконструированные полипептидные конъюгаты (например, конъюгаты антитело-лекарственное средство), содержащие специфические ацил-донорные глутамин-содержащие метки и амин-донорные агенты. Изобретение также относится к способам получения таких сконструированных полипептидных конъюгатов с использованием трансглутаминазы и способам ее применения.

  Тип: Грант

  Подано: 21 декабря 2018 г.

  Дата выдачи патента: 24 ноября 2020 г.

  Правопреемник: Rinat Neuroscience Corp.

  Изобретатели: Сантьяго Эстебан Фариас, Мериткселл Галиндо Касас, Павел Строп

• Системы и методы обнаружения и анализа блокирующих взаимодействий антител

  Номер патента: 10825548

  Резюме: Описаны система и метод определения и анализа блокирующих взаимодействий антител. Биосенсор можно использовать для идентификации взаимодействий между антителами для создания профилей взаимодействия для антител. Процессор можно использовать для назначения антител одному или нескольким бинам, при этом антитела, имеющие общий профиль взаимодействия, назначаются общему бину, а каждое антитело назначается только одному бину. Антитела могут быть представлены путем отображения узлов, сгруппированных вместе для антител в общей ячейке. Связи между узлами могут отображаться, представляя взаимодействия между антителами.

  Тип: Грант

  Подано: 2 декабря 2014 г.

  Дата выдачи патента: 3 ноября 2020 г.

  Правопреемники: Carterra, Inc., Rinat Neuroscience Corp.

  Изобретатели: Адам Майлз, Джошуа В. Экман, Ясмина Абдиче

• Антитела к PD-1 и способы их применения

  Номер патента: 10660953

  Резюме: Настоящее изобретение относится к антагонистическим антителам, которые связываются с белком запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), и к способам их применения. Антитела против PD-1 можно использовать в терапевтических целях отдельно или в сочетании с другими терапевтическими средствами для лечения рака и других заболеваний.

  Тип: Грант

  Подано: 12 ноября 2018 г.

  Дата выдачи патента: 26 мая 2020 г.

  Правопреемник: RINAT NEUROSCIENCE CORP.

  Изобретатели: Ясмина Нубия Абдиче, Хелен Ким Чо, Вейсян Хо, Карин Уте Джусс, Арвинд Раджпал, Саусан Юссеф

• Сконструированные полипептидные конъюгаты с использованием трансглютаминазы

  Номер публикации: 201

• 482

  Резюме: В настоящем изобретении предложены сконструированные полипептидные конъюгаты (например, конъюгаты антитело-лекарственное средство), включающие специфические ацил-донорные глутамин-содержащие метки и амин-донорные агенты. Изобретение также относится к способам получения таких сконструированных полипептидных конъюгатов с использованием трансглутаминазы и способам ее применения.

  Тип: Заявка

  Подано: 21 декабря 2018 г.

  Дата публикации: 24 октября 2019 г.

  Заявитель: RINAT NEUROSCIENCE CORP.

  Изобретатели: Сантьяго Эстебан Фариас, Мериткселл Галиндо Касас, Павел Строп

• Способы лечения боли при остеоартрите путем введения антагониста фактора роста нервов и композиций, содержащих его

  Номер патента: 10323086

  Резюме: Изобретение касается антител против NGF (таких как антитела-антагонисты против NGF) и полинуклеотидов, кодирующих их. Изобретение дополнительно касается применения таких антител и/или полинуклеотидов для лечения и/или профилактики боли, включая послеоперационную боль, боль при ревматоидном артрите и боль при остеоартрите.

  Тип: Грант

  Подано: 6 октября 2016 г.

  Дата патента: 18 июня 2019 г.

  Правопреемник: Rinat Neuroscience Corp.

  Изобретатели: Арнон Розенталь, Дэвид Луис Шелтон, Патрисия Энн Валике

• ГЕТЕРОДИМЕРНЫЕ БЕЛКИ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ОЧИСТКИ

  Номер публикации: 201

603

Abstract: Настоящее изобретение относится к сконструированным гетеромультимерным белкам и, более конкретно, к способам получения и очистки гетеродимерных белков, таких как биспецифические антитела и другие гетеродимерные белки, содержащие иммуноглобулиноподобные шарнирные последовательности. Также предложены способы получения и очистки таких сконструированных гетеродимерных белков и их применения в диагностике и терапии.

Тип: Заявка

Подано: 11 октября 2018 г.

Дата публикации: 4 апреля 2019 г.

Заявитель: RINAT NEUROSCIENCE CORP.

Изобретатели: Weihsien HO, Jaume PONS, Arvind RAJPAL, Pavel STROP

• АНТИТЕЛА АНТИ-PD-1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

  Номер публикации: 201⁶¹²

  Резюме: Настоящее изобретение предлагает антагонистические антитела, которые связываются с белком 1 запрограммированной гибели клеток (PD-1), и способы их применения. Антитела против PD-1 можно использовать в терапевтических целях отдельно или в сочетании с другими терапевтическими средствами для лечения рака и других заболеваний.

  Тип: Заявка

  Подано: 12 ноября 2018 г.

  Дата публикации: 21 марта 2019 г.

  Заявитель: RINAT NEUROSCIENCE CORP.

  Изобретатели: ЯСМИНА НУБИЯ АБДИШЕ, ХЕЛЕН КИМ ЧО, ВЕЙСИЕН ХО, КАРЕН УТЕ ДЖУСС, ​​АРВАНД РАДЖПАЛ, САВСАН ЮССЕФ

• Сконструированные полипептидные конъюгаты с использованием трансглутаминазы

  Номер патента: 10195289

  Резюме: В настоящем изобретении предложены сконструированные полипептидные конъюгаты (например, конъюгаты антитело-лекарственное средство), содержащие специфические ацил-донорные глутамин-содержащие метки и амин-донорные агенты. Изобретение также относится к способам получения таких сконструированных полипептидных конъюгатов с использованием трансглутаминазы и способам ее применения.

  Тип: Грант

  Подано: 30 июля 2014 г.

  Дата патента: 5 февраля 2019 г.

  Правопреемник: RINAT NEUROSCIENCE CORP.

  Изобретатели: Сантьяго Эстебан Фариас, Мериткселл Галиндо Касас, Павел Строп

• СПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА ДЛЯ TROP-2 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

  Номер публикации: 201

  559

  Резюме: Настоящее изобретение относится к антителам, которые специфически связываются с антигеном-2 клеточной поверхности трофобласта (Trop-2). Изобретение дополнительно обеспечивает конъюгаты антител, содержащие такие антитела, нуклеиновые кислоты, кодирующие антитела, и способы получения таких антител. Изобретение также относится к терапевтическим способам применения этих антител и конъюгатов антител Trop-2 для лечения состояний, связанных с экспрессией Trop-2 (например, рака), таких как рак толстой кишки, пищевода, желудка, головы и шеи, легких, рак яичников или поджелудочной железы.

  Тип: Заявка

  Подано: 7 сентября 2018 г.

  Дата публикации: 3 января 2019 г.

  Заявитель: RINAT NEUROSCIENCE CORP.

  Изобретатели: Шу-Хуэй Лю, Вэй-Сянь Хо, Павел Строп, Магдалена Гражина Доривальска, Арвинд Райпал, Дэвид Луис Шелтон, Томас-Тоан Тран

Dance Now (Da Fresh Remix) Винсент Вега, Ринат Латиф на Beatport

Трек

Ссылка:

Вставить:

художников Винсент Вега, Ринат Латиф

Ремиксеры Да Фреш

Выпускать
• 99″ data-ec-variant=»album» data-ec-id=»832917″ data-ec-d1=»Ce Ce Rogers, Syke’n’Sugarstarr, Erick Decks, Kid Massive, Peter Brown» data-ec-d2=»Peter Brown, Jesse Voorn, Jetro, Anthony Ross, Upjeet»>

• Длина 7:50
• Вышел 2011-11-16
• ударов в минуту 127
• Ключ В мин
• Жанр Дом
• Этикетка Лh3

Люди также купили

Рекомендуемые гусеницы

• Время вечеринки ftampa ремикс

  Джей Джейкоб, порнозвезды

• 29″ data-ec-variant=»track» data-ec-id=»3090534″ data-ec-d1=»Midnite Sleaze» data-ec-d2=»Feenixpawl» data-ec-d3=»Progressive House»>

  Терять контроль Феникспол Ремикс

  Миднайт Слиз

• Длинный поезд Джош Фанки 1 Переиздание

  Джо Манджи

• 29″ data-ec-variant=»track» data-ec-id=»3090517″ data-ec-d1=»Peter Brown» data-ec-d3=»House»>

  Привет всем Оригинальный микс

  Питер Браун

• Танцуй сейчас Оригинальный микс

  Нопопстар

• 29″ data-ec-variant=»track» data-ec-id=»3090507″ data-ec-d1=»Dave Kurtis» data-ec-d3=»House»>

  Авусадора Оригинальный микс

  Дэйв Куртис

• Реабилитация Энтони Росс Ремикс

  Крис Монтана, Эли Ябу

• Soozy Q» data-ec-creative=»Recommended Tracks» data-ec-brand=»Rh3″ data-ec-category=»Tracks» data-ec-list=»Recommended Tracks» data-ec-price=»1.29″ data-ec-variant=»track» data-ec-id=»3090505″ data-ec-d1=»Mr. Vasovski» data-ec-d2=»Jetro» data-ec-d3=»Progressive House»>

  Музыка подвиг. Сузи Кью Джетро Ремикс

  г-н Васовский

• Спасите барабаны Джесси Воорн Ремикс

  Питер Браун

• 29″ data-ec-variant=»track» data-ec-id=»3090501″ data-ec-d1=»Ce Ce Rogers, Syke’n’Sugarstarr» data-ec-d3=»Progressive House»>

  Полагаю Основной микс

  Се Се Роджерс, Syke’n’Sugarstarr

• Заключительный этап Оригинальный микс

  фузи тоайба, диджей мам

• Amine K» data-ec-creative=»Recommended Tracks» data-ec-brand=»Peak Hour Music» data-ec-category=»Tracks» data-ec-list=»Recommended Tracks» data-ec-price=»1.29″ data-ec-variant=»track» data-ec-id=»3036524″ data-ec-d1=»fouzi toaiba, DJ Mam» data-ec-d3=»Mainstage» data-ec-d4=»Electro House»>

  Моя любовь подвиг. Амин К Оригинальный микс

  фузи тоайба, диджей мам

• Поверь в это Клубный микс

  Спенсер и Хилл, Надя Али

• 29″ data-ec-variant=»track» data-ec-id=»2705803″ data-ec-d1=»Sander Van Doorn» data-ec-d3=»Progressive House»>

  Пить, чтобы напиться Расширенная версия

  Сандер Ван Дорн

• Факт Оригинальный микс

  Стефано Ноферини

• 29″ data-ec-variant=»track» data-ec-id=»2446745″ data-ec-d1=»Sebastian Ingrosso, Alesso» data-ec-d3=»Mainstage» data-ec-d4=»Big Room»>

  Вызов Оригинальный инструментальный микс

  Себастьян Ингроссо, Алессо

ИНЖЕНЕРИРОВАННЫЕ ПОЛИПЕПТИДНЫЕ КОНЬЮГАТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТРАНСГЛЮТАМИНАЗЫ

Название:

СОЗДАННЫЕ ПОЛИПЕПТИДНЫЕ КОНЬЮГАТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТРАНСГЛЮТАМИНАЗЫ

Тип и номер документа:

Патентная заявка ВОИС WO/2012/059882

Код вида:

A3

Резюме:

Настоящее изобретение обеспечивает сконструированные полипептидные конъюгаты (например, конъюгаты антитело-лекарственное средство) конъюгаты биосовместимого полимера), конъюгаты антитело-(биосовместимый полимер) и биспецифические антитела), содержащие метки, содержащие ацилдонор глутамин, и агенты донора амина. В одном аспекте изобретение относится к сконструированному Fc-содержащему полипептидному конъюгату, имеющему формулу (Fc-содержащий полипептид)-T-A, где T представляет собой метку, содержащую ацилдонорный глутамин, сконструированную в определенном месте, или содержит эндогенный глутамин, который становится реактивным с помощью Fc-содержащая инженерия полипептидов, где А представляет собой агент-донор амина, и где агент-донор амина сайт-специфически конъюгирован с меткой, содержащей ацилдонор глутамина, или эндогенным глутамином. Изобретение также относится к способам получения сконструированных полипептидных конъюгатов с использованием трансглутаминазы.

Изобретатели:

СТРОП ПАВЕЛ (США)
ДОРИВАЛЬСКАЯ МАГДАЛЕНА ГРАЗИНА (США)
РАДЖПАЛ АРВИНД (США)
ШЕЛТОН ДЭВИД (США)
ЛЮ ШУ-ХУЙ (США) 6DUUSME

РУССЕЛЛ ДЖУССЕЛИН3 )

Номер заявки:

PCT/IB2011/054899

Дата публикации:

22 ноября 2012 г.

Дата подачи:

03 ноября 2011 г.

Экспортное цитирование:

Щелкните для автоматической библиографии поколение

Уполномоченный:

RINAT NEUROSCIENCE CORP (US)
PFIZER (US)
STROP PAVEL (US)
DORYWALSKA MAGDALENA GRAZYNA (US)
RAJPAL ARVIND (US)
SHELTON DAVID (US) 6 SHELTON DAVID (US) 6
ПОНС ЖАУМЕ (США)
ДУШИН РАССЕЛ (США)

Международные классы:

A61K47/48 ; C07K16/30 ; A61P43/00

Domestic Patent References:

WO2000043492A2	2000-07-27
WO200 78A1	2009-05-07
WO2010011096A2	28 января 2010 г.
WO2010080124A2	2010-07-15
WO2011069164A2	2011-06-09
WO20110 A2	2011- 07-28
WO20110 A2	2011-07-28
WO2011122922A2	2011-10-06

Foreign References:

EP0725145A1

1996-08-07

Other Ссылки:

MINDT THOMAS L ET AL: «Модификация различных антител IgG1 посредством глютамина и лизина с использованием трансглютаминазы бактерий и тканей человека», BIOCONJUGATE CHEMISTRY, vol. 19, нет. 1 января 2008 г. (01.01.2008), страницы 271–278, XP002676805, ISSN: 1043-1802, DOI: 10.1021/bc700306n
MEUSEL M: «СИНТЕЗ ГАПТЕН-БЕЛКОВЫХ КОНЮГАТОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МИКРОБНОЙ ТРАНСГЛЮТАМИНАЗЫ», МЕТОДЫ В МОЛЕКУЛЯРНОЙ БИОЛОГИИ, том. 283, 1 января 2004 г. (2004-01-01), страницы 109–123, XP001206131, ISSN: 1064-3745
VERONESE F M ET AL: «Пегилирование, успешный подход к доставке лекарств», DRUG DISCOVERY TODAY, vol. 10, нет. 21, 1 ноября 2005 г. (2005-11-01), страницы 1451–1458, XP027684962, ISSN: 1359-6446, [получено 20051101]
SATO H ET AL: «Ферментативный метод сайт-специфического пегилирования белков», РАСШИРЕННЫЙ ОБЗОРЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВ, том. 54, 1 января 2002 г. (01 января 2002 г.), страницы 487–504, XP002330435, ISSN: 0169.-409X, DOI: 10.1016/S0169-409X(02)00024-8
RUSSELL DH ET AL: «Трансглутаминаза может опосредовать определенные физиологические эффекты эндогенных аминов и аминосодержащих терапевтических агентов», LIFE SCIENCES, vol. 30, нет. 18, 3 мая 1982 г. (1982-05-03), страницы 1499–1508, IN1, XP023767163, ISSN: 0024-3205, [получено 19820503], DOI: 10.1016/0024-3205(82)

-3

3 Адвокат, агент или фирма:

КЛЕЙМАН, Габриэль Л. и др. (235 East 42nd StreetНью-Йорк, Нью-Йорк, США)

Скачать PDF:

View/Download PDF PDF Help

Предыдущий патент: BIS-Pyrloles-2-aldiminate Manganes НАРУШЕНИЯ ПОДВИЖНОСТИ У ПАЦИЕНТОВ ЧЕЛОВЕКА

Оптимизация размещения полезной нагрузки и состава конъюгата для биоконъюгатовBioProcess International

Рисунок 1: Схема конъюгатов лизина и цистеина и их ожидаемые профили DAR.

[Аудиозапись]

Вывод на рынок нового биологического препарата — долгий и дорогостоящий процесс с циклами исследований и разработок (НИОКР), которые могут длиться до 15 лет и могут стоить более миллиарда долларов. Разработка биологических препаратов также включает значительно более сложное производство и компоненты КМЦ, чем разработка малых молекул. Тем не менее, фармацевтическая промышленность все больше переключает свои усилия в области НИОКР на биологические препараты. Согласно недавнему отчету Центра изучения разработки лекарств Тафтса, количество клинических испытаний биологических препаратов возросло более чем на 155% с 355 в 2001 году до более чем 9.00 в 2012 году ( 1 ). В том же отчете показано, что в 2012 году на долю биологических препаратов приходилось 71% доходов от 10 самых продаваемых в мире лекарств по сравнению с всего 7% в 2001 году. Мировые продажи биологических препаратов выросли с 36 миллиардов долларов США до 163 миллиардов долларов США за тот же период.

Биопрепараты представляют огромную инвестиционную ценность для фармацевтической промышленности. Они обеспечивают высокодифференцированные терапевтические возможности для трудноизлечимых заболеваний и, таким образом, могут иметь более высокие цены, оставаясь при этом менее подверженными конкуренции с более дешевыми дженериками, чем классические лекарства. Три основные категории продуктов в области биологических препаратов — это моноклональные антитела (МАт), вакцины и рекомбинантные белки, на которые приходится 37%, 27% и 10% (соответственно) от общего числа разрабатываемых биологических препаратов. Биоконъюгация была реализована в успешных препаратах каждого из этих классов продуктов (9).0127 2 ).

Стратегии биоконъюгации включают ковалентное связывание белка или пептида (биологического) с небольшой молекулой, углеводом, олигонуклеотидом, синтетическим полимером или другим белком/пептидом. Этот подход может иметь решающее значение для создания дифференциации и стимулирования разработки продуктов на высококонкурентном рынке биологических препаратов. Эти стратегии были основополагающими для разработки очень успешных конъюгированных вакцин, таких как Prevnar 13, Menactra, Menomune и HibTITER. Эти четыре были созданы путем конъюгации бактериальных полисахаридов с иммуногенными белками-носителями (9).0127 3 ). Точно так же биоконъюгация с продлевающими период полувыведения полимерными носителями, такими как полиэтиленгликоль (ПЭГ), применяется для создания лекарств, например, цертозилумаба (Cimzia), пегфилграстима (Neulasta) и пегвисоманта (Somavert), которые имеют большую продолжительность действия, чем их аналоги. неконъюгированные аналоги и режимы дозирования, облегчающие соблюдение пациентом режима лечения ( 4 ).

Биоконъюгация — это связующее звено, которое позволяет сочетать точное нацеливание и длительный период полураспада моноклональных антител с цитотоксической убивающей способностью сильнодействующих токсинов для создания нового класса лекарств, называемых конъюгатами антитело-лекарство (ADC). Два недавних одобрения ADC — брентуксимаб ведотин (Adcetris) для лечения лимфомы Ходжкина и анапластической крупноклеточной лимфомы и адо-трастузумаб эмтансин (Kadcyla) для лечения HER2-положительного рака молочной железы — обеспечили проверку концепции ADC и стимулировали интенсивные исследования и разработки во всех аспектах исследований ADC. ( 5 ).

ADC вдохнули новую жизнь в рынок моноклональных антител, предназначенных для лечения онкологических заболеваний. В настоящее время около 40 различных ADC находятся в стадии клинической разработки для лечения как солидных, так и передающихся через кровь рака ( 6 ). Выбор химии конъюгации является ключом к эффективности, расположению и токсичности ADC, что стимулировало разработку методов биоконъюгации следующего поколения. Здесь мы подчеркиваем значительные достижения в методах биоконъюгации, которые могут способствовать созданию и выбору оптимальных молекул ADC, помогая при этом производству и характеристике этих сложных биоконъюгатов.

ADC первого поколения

ADC состоит из моноклонального антитела, соединенного с цитотоксической полезной нагрузкой с помощью химического линкера. Комбинация этих двух исторически успешных терапевтических классов молекул должна дать лекарство, которое лучше, чем сумма его частей. С точки зрения антител, комбинация с цитотоксическим агентом может значительно повысить активность и потенциал уничтожения опухоли (повышенная эффективность). С точки зрения цитотоксина, комбинация с целевым антителом может увеличить избирательную доставку к опухолевым клеткам, сводя к минимуму воздействие на нормальные, здоровые ткани (что повышает безопасность и переносимость).

Выбор линкеров и химии конъюгации для получения ADC первого поколения был продиктован ограничениями работы с белками. Таким образом, линкеры были функционализированы реактивными группами, предназначенными для специфической реакции с доступными для поверхности боковыми цепями нуклеофильных аминокислот, принадлежащих нативным аминокислотам, таким как цистеин (тиол) или лизин (амин) (рис. 1).

Лизиновая технология: линкеры, несущие активные сложные эфиры, например, N-гидроксисукцинимид или сульфосукцинимид, легко реагируют с доступными для растворителя остатками лизина на остове антитела. Однако, поскольку для химической обработки доступно около 80 реактивных лизинов, точный контроль сайта конъюгации с помощью этой технологии невозможен. В среднем конъюгации, направленные на лизин, приводят к гетерогенным смесям, содержащим молекулы ADC, несущие от нуля до восьми молекул лекарственного средства на антитело. Эксперименты по картированию пептидов показали, что конъюгаты могут быть обнаружены с присоединением, происходящим на ≤40 остатках лизина, охватывающих как тяжелую, так и легкую цепи (9). 0127 7 ). Тем не менее, этот метод оказался полезным при создании продукта Kadcyla, упомянутого выше, наряду с рядом других АЦП, находящихся в настоящее время на разных стадиях разработки.

Цистеиновая технология: Тиолы в нативных остатках цистеина обычно связаны парами дисульфидных связей и недоступны для конъюгации. Однако обработка антитела восстанавливающими агентами, такими как дитиотреитол (DTT) или трис(2-карбоксиэтил)фосфин (TCEP), может разрушить эти дисульфидные связи и обнажить свободные тиолы, которые затем могут быть легко конъюгированы с малеимидсодержащими линкерами (рис. 1). ) ( 8 ). Может быть восстановлено до четырех межцепочечных дисульфидных связей, тем самым подвергая сопряжению до восьми реакционноспособных тиоловых групп. Условия, разработанные для химической конъюгации тиолов, приводят к полному или частичному восстановлению дисульфидных связей, а конъюгаты, полученные с использованием этого метода, могут содержать ноль, два, четыре, шесть или восемь лекарств на молекулу антитела ( 9 ).

Важно отметить, что помимо количества лекарственных средств на молекулу антитела еще один уровень гетерогенности связан с местом конъюгации. Таким образом, ADC со специфическим соотношением лекарство-антитело (DAR), генерируемый конъюгацией с цистеином, по-прежнему представляет собой гетерогенную смесь конъюгатов с разными сайтами конъюгации. Однако справедливо сказать, что, поскольку для конъюгации цистеина доступны только восемь сайтов (по сравнению с 80, доступными для лизин-направленных химических реакций), подход конъюгации цистеина обеспечивает больший контроль над сайтом конъюгации, способствуя лучшей характеристике. Стратегия контролируемого восстановления-алкилирования была успешно использована для получения одобренного продукта Adcetris вместе с рядом других ADC, которые в настоящее время проходят клинические испытания (9).0127 10 ).

Стехиометрия: В 2004 году исследователи из Seattle Genetics изучили in vivo эффекты ADC, нацеленных на CD30+ опухолевые клетки — с двумя, четырьмя и восемью токсинами монометилауристатина E (MMAE) на молекулу антитела — и впервые продемонстрировали, что стехиометрия загрузки препарата значительно повлияла на фармакокинетику препарата (ФК), эффективность и токсичность ( 11 ). Хэмблет и др. обнаружили, что в их системе ADC с четырьмя препаратами на антитело были более эффективны, чем с двумя, но имели сопоставимую эффективность и лучшую переносимость, чем с восемью препаратами на антитело. Результаты показали, что, как правило, ADC с более высоким содержанием лекарственного средства имеют больший клиренс, большую эффективность и повышенную токсичность. Это означало, что каждый ADC будет иметь оптимальную дозу лекарственного средства с правильным балансом эффективности и токсичности.

Эта основополагающая работа установила концепцию, согласно которой DAR является ключевым параметром конструкции АЦП. Стало очевидным, что химические конъюгации с нативными остатками цистеина или лизина будут субоптимальными, поскольку они дают гетерогенные смеси ADC. Гетерогенность возникает из-за различий в DAR и сайтах конъюгации, что приводит к субпопуляциям ADC, которые могут быть менее активными, более токсичными и иметь разное расположение и фармакокинетические свойства. Кроме того, аналитическая характеристика и контроль изменчивости от партии к партии во время производства остается серьезной проблемой при использовании таких неселективных методов конъюгации. Для преодоления этих ограничений была разработана концепция сайт-специфических конъюгаций, первоначально с целью получения гомогенных ADC и контроля DAR и сайтов конъюгации.

В поисках однородных продуктов

Рисунок 2: Конъюгация ТИОМАБ, специфичная для сайта, и ожидаемый профиль DAR было сообщено Genentech, которые совместно разработали методы создания реактивных остатков цистеина в определенных положениях на антителе и использования их для конъюгации, не затрагивая нативные межцепочечные дисульфидные связи (9).0127 12 ). Антитела с этими реактивными остатками цистеина были названы ТИОМАБ, поэтому их ADC были названы конъюгатами ТИОМАБ-лекарственное средство (TDC) (рис. 2).

Юнунтула и др. сравнили свойства ADC, направленного против антигена рака яичников MUC16, полученного обычной конъюгацией цистеина с MMAE, с TDC с использованием той же комбинации антитело-полезная нагрузка ( 12 ). Они сообщили, что, несмотря на то, что TDC несет половину количества цитотоксической полезной нагрузки, он был столь же мощным и эффективным, как ADC, как в моделях in vitro, так и в естественных условиях. Впечатляющим открытием было то, что TDC гораздо лучше переносился как крысами, так и яванскими макаками, чем обычный ADC, что демонстрирует, что улучшенный терапевтический индекс был достигнут с помощью метода сайт-специфической конъюгации.

Та же команда также сообщила, что версия TDC демонстрирует сравнимую эффективность и повышенную безопасность по сравнению с трастузумабом эмтанзином, ADC, полученным с использованием обычной лизиновой конъюгации антител, нацеленных на HER2, с полезным грузом майтанзина ( 13 ). Как сообщалось в 2013 году, отраслевое и академическое сотрудничество под руководством Seattle Genetics включило сконструированные остатки цистеина в тяжелую цепь анти-CD70 MAb и использовало их для конъюгации чрезвычайно гидрофобных полезных нагрузок. Полученные ADC имели равномерную загрузку лекарственным средством, более низкую агрегацию и общий превосходный профиль по сравнению с теми, которые были получены с использованием обычных цистеиновых конъюгаций в редуцированных шарнирных областях (9).0127 14 ).

Продолжение работы с THIOMAB в Genentech выявило еще одну фундаментальную концепцию: не только однородность ADC является ключом к улучшению биофизических и терапевтических свойств, но и фактическое место конъюгации на основе антитела также оказывает большое влияние на поведение молекулы ADC in vivo. . Shen и соавт. создали несколько гомогенных конъюгатов TDC с антителом, нацеленным на HER2, с использованием полезной нагрузки MMAE, где сконструированный цистеин для конъюгации располагался либо в области легкой цепи (LC), тяжелой цепи (HC), либо в области Fc антитело ( 15 ). Все конъюгаты продемонстрировали сопоставимую активность in vitro, но авторы сообщают о значительных различиях в их эффективности in vivo и фармакокинетических свойствах. Конъюгат LC продемонстрировал наибольшую эффективность при исследовании модели ксенотрансплантата мыши, в которой конъюгат HC имел умеренную активность, а конъюгат Fc практически не имел активности. Исследование фармакокинетики на мышах выявило аналогичную тенденцию: конъюгат LC продемонстрировал наибольшую стабильность и самый низкий клиренс, за которым следовал конъюгат HC, а конъюгированный с Fc ADC выходил быстрее и обеспечивал наименьшее воздействие ADC (9).0127 15 ). Эти результаты объясняются различиями в локальном микроокружении и доступностью растворителя, что способствует разной стабильности линкерной системы в разных местах. Рис. катализатор для разработки нескольких многообещающих методов биоконъюгации для конкретных сайтов в поисках гомогенных ADC (таблица 1, рисунок 3). Все эти методы могут доставлять гомогенные ADC по сравнению с конъюгациями лизина и цистеина первого поколения, но только часть этих технологий предлагает большую гибкость в поиске оптимального сайта конъюгации для данной комбинации антитело-полезная нагрузка. К ним относятся

Рисунок 3c: Сайт-специфический подход к биоконъюгации для получения ADC посредством химиоферментной биоконъюгации
с использованием формилглицин-генерирующего фермента (FGE)

как сайты конъюгации определяют свойства ADC. Недавние исследования в нескольких лабораториях с использованием разных ADC и различных методов конъюгации, специфичных для сайта, придают больше уверенности в идее, что сайт конъюгации определяет эффективность молекулы ADC in vivo. Поскольку такие методы основаны на белковой инженерии, они легко позволяют создавать однородные ADC с DAR> 2, когда это необходимо.

Включение nnAA: несколько групп разработали системы экспрессии рекомбинантных белков с разработанными парами переноса синтетазы рибонуклеиновой кислоты (тРНК-тРНК), которые могут включать nnAA с биоортогональными реактивными «ручками» в любое желаемое место на остове антитела. Реактивные дескрипторы таких nnAA служат сайтами конъюгации для создания специфичных для сайта ADC (рис. 3а). Работая с академическими сотрудниками, Ambrx

успешно включил п-ацетилфенилаланин (pAF) в несколько антител с использованием систем экспрессии млекопитающих, а затем использовал арилкетоновую боковую цепь pAF для конъюгации токсинов через оксимные связи (16). Компании Ambrx и Agensys на нескольких примерах продемонстрировали, что ADC с pAF NNA обычно имеют сравнимую эффективность, но улучшают фармакокинетику и безопасность по сравнению со сконструированными или обычными ADC, конъюгированными с цистеином (9).0127 20, 21 ). Авторы связывают это с улучшенной стабильностью арилоксимов по сравнению с малеимидными тиоэфирами в ADC цистеина.

Тиан и др. показали, что сайт конъюгации может оказывать существенное влияние на стабильность ADC NNA с расщепляемыми протеазами линкерами ( 20 ). Они обнаружили, что в 72-часовом исследовании стабильности с использованием крысиной плазмы ADC теряет примерно в шесть раз больше полезной нагрузки при конъюгации в положении 115 тяжелой цепи, чем при конъюгации всего на одну аминокислоту в положении 114. Sutro Biopharma сообщила о включении nnAA с азидной боковой цепью в антитела, продуцируемые в бесклеточной системе экспрессии ( 17 ). Азидная рукоятка использовалась для конъюгации токсинов с использованием либо катализируемой медью, либо не содержащей меди «щелчковой» химии. Экспрессия в системе бесклеточной экспрессии может способствовать быстрому исследованию и характеристике различных сайтов. Циммерман и др. сообщили о сканировании более 200 сайтов, чтобы найти оптимальные сайты (предлагающие наилучшую эффективность конъюгации и биологические свойства) для включения nnAA ( 17 ). Сообщается, что скорость конъюгации и стабильность триазольных аддуктов выше, чем у оксимных конъюгатов (9).0127 22 ).

Конъюгации трансглутаминазы: Трансглутаминаза (ТГ) представляет собой фермент, который катализирует образование амидной связи между боковой цепью аминокислоты глутамина (Q) (донор ацила) и первичным амином (акцептор ацила). Его использовали для создания ADC путем конъюгации специфических боковых цепей глутамина с функциональными аминами линкерами и полезными нагрузками (рис. 3b) ( 23 ). Джегер и Шибли показали, что ТГ не модифицирует природные остатки глутамина в скелете антитела, но в дегликозилированных антителах Q295 может служить субстратом для ТГ для конъюгации ( 24 ). Две исследовательские группы использовали это наблюдение для создания сайт-специфических ADC посредством TG-опосредованной конъюгации в природном Q295 или сконструированных мутантах N297Q в Fc-области антител ( 24–26 ).

Эти методы конъюгации TG ограничивают сайт конъюгации фиксированными остатками. Но Строп и др. идентифицировали короткую глутаминсодержащую метку (LLQG), которая служила в качестве субстрата для TG, затем включили ее в 90 доступных на поверхности участков в скелете антитела и проверили эти участки на конъюгацию с функционализированным амино-линкером. полезная нагрузка ( 26 ). Эта группа Rinat идентифицировала 12 сайтов, распределенных по разным доменам антител, которые демонстрировали эффективную конъюгацию, и они были способны создавать ADC как с расщепляемыми, так и с нерасщепляемыми линкерами и с различными полезными нагрузками. Исследователи изучили влияние сайта конъюгации, сравнив ADC с двумя разными сайтами: один с сайтом конъюгации тяжелой цепи (HC) и один с сайтом конъюгации легкой цепи (LC). Авторы сообщили, что оба этих ADC были сопоставимы по эффективности, но лучше по безопасности и переносимости, чем обычные ADC. Как и в случае с конъюгатами nnAA и THIOMAB, конъюгация с TG также продемонстрировала, что место загрузки лекарственного средства может значительно влиять на фармакокинетику антител и стабильность линкера, поскольку ADC с конъюгацией в HC, по-видимому, имеют более быстрый клиренс. Этот эффект стал более выраженным у крыс, чем у мышей. Процесс конъюгации TG является масштабируемым и совместимым с несколькими полезными нагрузками, он образует в целом стабильные амидные связи в конъюгатах и ​​не требует включения nnAA.

Антитела с альдегидной меткой (технология SMARTag): Компания Redwood Bioscience впервые применила новый химико-ферментативный подход, в котором используется встречающийся в природе фермент, генерирующий формилглицин (FGE), для введения остатка формилглицина (fGly) в белковые скелеты, которые служат в качестве ручки для конъюгации для конкретного сайта ( 19 ). Этот метод позволяет нам провести исследование взаимосвязи структура-активность (SAR) на сопряженном уровне и разработать ADC для конкретных мест с превосходной эффективностью и повышенной безопасностью (9).0127 27 ). В отличие от трансглютаминазного подхода, в данном случае фермент используется для создания ручки конъюгации, а не для катализа процесса конъюгации. В результате эту химиоферментативную реакцию можно интегрировать в процесс экспрессии антител, что устраняет необходимость использования ферментов или агентов, модифицирующих белок, в процессе конъюгации.

Для установки fGly короткая консенсусная последовательность — CXPXR, где X обычно представляет собой серин, треонин, аланин или глицин — встраивается в нужное место в консервативные области тяжелых или легких цепей антител с использованием стандартных методов молекулярной биологии. Полученная меченая конструкция продуцируется рекомбинантно в клетках, которые коэкспрессируют FGE, что котрансляционно превращает цистеин в метке в остаток fGly. Это генерирует антитела, экспрессированные двумя альдегидными метками на молекулу. Уникальная реактивность fGly используется для конъюгации полезной цитотоксической нагрузки посредством лигирования гидразино-изо-Пикте-Шпенглера (HIPS), которое образует стабильную углерод-углеродную связь между полезной нагрузкой и антителом (рис. 3с).

Технология SMARTag использовалась для создания сайт-специфических ADC, в которых полезная нагрузка майтанзина была конъюгирована с различными участками антитела HER2 с альдегидной меткой. Эксперименты со стабильностью сыворотки показывают, что химический состав HIPS, по-видимому, менее чувствителен к белковому микроокружению в различных местах конъюгации, поскольку в результате конъюгации образуется углерод-углеродная связь. Однако разные сайты конъюгации влияют на скорость конъюгации, поведение ПК и эффективность в моделях ксенотрансплантата опухоли. Иммуногенный потенциал антител с различным расположением меток и сайтами конъюгации (измеряемый с помощью анализа картирования эпитопов Т-клеток EpiScreen от Antitope, компании Abzena) был аналогичен потенциалу немеченого нативного антитела.

Будущее сайт-специфических конъюгаций

Процесс исследований и разработок для разработки лекарств ADC представляет собой чрезвычайно сложную многопараметрическую задачу оптимизации. Ранние исследования с использованием различных методов, специфичных для сайта, ясно показывают, что такие конъюгации могут генерировать гомогенные ADC. Это не только поможет с аспектами процесса, характеристики и химии, производства и контроля (CMC) производства, но также может улучшить терапевтический индекс ADC и способствовать клинической дифференциации.

Хотя большинство ADC, находящихся в настоящее время в клинической разработке, полагаются на обычные химические процессы конъюгации, первая волна ADC для конкретных участков начинает проходить клинические испытания. Если ранние программы добьются клинического успеха, это послужит еще более сильным толчком для использования конъюгаций, специфичных для сайта, в качестве подходящего метода для создания оптимизированных ADC. Для конъюгации на конкретном участке доступно несколько технологических вариантов, и принятие конкретного метода будет отражать сочетание коммерческих и технических соображений.

Исследования с использованием технологий, предлагающих возможность гибких локализованных конъюгаций (THIOMAB, nnAA, TG и альдегидная маркировка), твердо установили, что сайт конъюгации значительно влияет на фармакологические свойства ADC. Таким образом, его следует рассматривать как критический параметр при разработке продукта. Хотя может показаться, что все это добавляет еще один критерий и сложность для оптимизации ADC, возможность найти оптимальное место для конкретной комбинации полезной нагрузки и антитела может иметь решающее значение для успеха программы. Как было показано, его можно легко внедрить в программы доклинических исследований. Вероятно, он сыграет ключевую роль в будущем развитии ADC, делая возможными биспецифические ADC и помогая компаниям разрабатывать ADC для показаний, выходящих за рамки онкологии.

Ссылки

1 Биотехнологические продукты в крупных фармацевтических компаниях Клинические конвейеры резко выросли. Отчет Tufts CSDD о воздействии 15(6) 2013 г.

2 Отчет PhRMA 2013 г. Обзор, Лекарства в разработке: Биопрепараты. Ассоциация фармацевтических исследований и производителей: Вашингтон, округ Колумбия, 2013 г.; www. phrma.org/sites/default/files/pdf/biologics2013.pdf.

3 Финко О., Раппуоли Р. Разработка вакцин для общества двадцать первого века. Фронт. Иммунол. 5(12) 2014: 1–6.

4 Веронезе Ф.М., Меро А. Влияние пегилирования на биологическую терапию. Биопрепараты 22(5) 2008: 315–329.

5 Sievers EL, Senter PD. Конъюгаты антитело-лекарственное средство в терапии рака. год. преподобный мед. 64, 2013: 15–29.

6 Золот РС, Басу С, Миллион RP. Конъюгаты антитело-лекарственное средство. Нац. Преподобный Диск с наркотиками. 12(4) 2013: 259–260.

7 Ван Л. и др. Структурная характеристика иммуноконъюгата майтансиноид-моноклональное антитело, huN901–DM1, Масс-спектрометрия. Науки о белках. 14(9) 2005: 2436–2446.

8 Доронина С.О. и др. Разработка мощных конъюгатов моноклональных антител с ауристатином для лечения рака. Нац. Биотехнолог. 21(7) 2003: 778–784.

9 Sun MMC и др. Стратегии восстановления-алкилирования для модификации специфических дисульфидов моноклональных антител. Биоконъюат Хим. 16(5) 2005: 1282–1290.

10 Senter PD, Sievers EL. Открытие и разработка брентуксимаба ведотина для лечения рецидивирующей лимфомы Ходжкина и системной анапластической крупноклеточной лимфомы. Нац. Биотехнолог. 30(7) 2012: 631–637.

11 Hamblett KJ, et al. Влияние нагрузки лекарственным средством на противоопухолевую активность конъюгата моноклонального антитела с лекарственным средством. клин. Рак рез. 10(20) 2004: 7063–7070.

12 Junutula JR, et al. Сайт-специфическая конъюгация цитотоксического препарата с антителом улучшает терапевтический индекс. Нац. Биотехнолог. 26(8) 2008: 928–932.

13 Junutula JR, et al. Сконструированный конъюгат тио-трастузумаб-DM1 с улучшенным терапевтическим индексом для нацеливания на рецептор 2 эпидермального фактора роста человека – положительный рак молочной железы. г. клин. Рак рез. 16, 2010: 4769–4778.

14 Jeffrey SC, et al. Эффективный конъюгат анти-CD70-антитело-лекарственное средство, сочетающий димерный пирролобензодиазепиновый препарат с технологией сайт-специфической конъюгации. Биокондж. хим. 24(7) 2013: 1256–1263.

15 Шен Б. и др. Сайт конъюгации модулирует стабильность и терапевтическую активность конъюгатов антитело-лекарственное средство in vivo. Нац. Биотехнолог. 30(2) 2012: 184–191.

16 Axup JY, et al. Синтез сайт-специфических конъюгатов антитело-лекарственное средство с использованием неприродных аминокислот. г. Проц. Натл. акад. науч. 109(40) 2012: 16101–16106.

17 Циммерман Э.С. и др. Получение сайт-специфических конъюгатов антитело-лекарственное средство с использованием оптимизированных ненатуральных аминокислот в системе бесклеточной экспрессии. Биокондж. хим. 25(2) 2014: 351–361.

18 Строп П. и др. Местоположение имеет значение: место конъюгации модулирует стабильность и фармакокинетику конъюгатов антител с лекарственными средствами. Хим. биол. 20(2) 2013: 161–167.

19 Рабука Д. и др. Сайт-специфическая конъюгация химических белков с использованием генетически кодируемых альдегидных меток. Нац. Протоколы 7(6) 2012: 1052–1067.

20 Тянь Ф. и др. Общий подход к сайт-специфическим конъюгатам антител с лекарственными средствами. Проц. Натл. акад. науч. 111(5) 2014: 1766–1771.

21 Джексон Д. и др. Оценка in vitro и in vivo конъюгатов цистеина и сайт-специфических конъюгатов антитело-лекарство к герцептину. PLOS One 14 января 2014 г.: 1–14.

22 Халлам Т.Дж. Концепция клиники за 365 дней? 3-й Всемирный саммит ADC, Сан-Франциско, Калифорния, 24 октября 2012 г.; http://adc-summit.com/uploads/files/1972/Тревор_Халлам.pdf.

23 Строп П. Универсальность микробной трансглютаминазы. Биокондж. хим. 25(5) 2014: 855–862.

24 Jeger S, et al. Сайт-специфическая и стехиометрическая модификация антител бактериальной трансглутаминазой. Ангью. Хим. Междунар. Эд. Eng . 49(51) 2010: 9995–9997.

25 Dennler P, et al. Подход к химио-ферментативной конъюгации на основе трансглутаминазы дает гомогенные конъюгаты антитело-лекарственное средство. Биокондж. Химия . 25(3) 2014: 569–578.

26 Доривальска М.Г., и др. WO 2012059882: Сконструированные полипептидные конъюгаты и способы их получения с использованием трансглутаминазы. Pfizer Inc., Rinat Neuroscience Corporation; www.гугл. com/patents/WO2012059882A3?cl=en.

27 Дрейк П.